BTX

La toxina botulínica purificada (BTX) fue la primera toxina bacteriana utilizada como medicamento

• Bacterias Clostridium y toxina
  • Las bacterias de la especie Clostridium son bacilos Gram positivos, anaerobios obligados y esporulantes.
    • las esporas de C. botulinum son ubicuas, se distribuyen ampliamente por el suelo y los sedimentos marinos de todo el mundo y a menudo se encuentran en el tracto intestinal de los animales domésticos de pastoreo
    • en condiciones ambientales o de laboratorio adecuadas, las esporas pueden germinar en células vegetativas que producirán toxina
    • C. botulinum crece y produce neurotoxina en las condiciones anaeróbicas que se dan con frecuencia en el enlatado o la conservación de alimentos
      • se han descrito siete cepas diferentes de Clostridium (denominadas A, B, C (1 y 2), D, E, F y G), y cada una produce una neurotoxina distinta identificada por la letra correspondiente de la cepa bacteriana que la produce, por lo que existen 7 neurotoxinas distintas (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • el ser humano puede verse afectado por las toxinas de 5 cepas (A, B, E, F y G) y no se ve afectado por las toxinas de las cepas C y D
        • las 7 toxinas pueden causar botulismo en humanos si la exposición es suficientemente alta
        • las 7 neurotoxinas son estructuralmente similares pero inmunológicamente distintas
          • existe cierta reactividad cruzada en suero entre los serotipos porque comparten cierta homología de secuencia entre sí, así como con la toxina tetánica
            
            
• indicaciones terapéuticas
  • La BTX ha pasado de ser un veneno a convertirse en una herramienta clínica versátil para una lista creciente de afecciones derivadas de la hiperfunción muscular
  • en la cabeza y el cuello, esta lista incluye distonías focales, tics vocales y tartamudez, acalasia cricofaríngea, diversas manifestaciones de temblor, espasmo hemifacial, disfunción de la articulación temporomandibular, migraña, bruxismo, mialgias masticatorias, sialorrea e hiperhidrosis
  • se recomienda el uso de toxina botulínica A (BTX-A) como opción terapéutica en el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva (VH) y la hiperactividad del detrusor idiopática (2)
    
    
• estructura y toxicidad
  • las toxinas producidas por las bacterias clostridiales son complejos proteicos de alto peso molecular que incluyen 3 proteínas clave: una toxina de 150 kDa, una proteína hemaglutinina no toxínica y una proteína no hemaglutinina no toxínica
    • La toxina de 150 kDa está compuesta por una cadena pesada de 100 kDa y una cadena ligera de 50 kDa. Las cadenas pesada y ligera están unidas por enlaces disulfuro y no covalentes, y ambas cadenas son necesarias para la neurotoxicidad100. El BTX es el material más tóxico conocido
      • es 4 veces más letal en ratones que la toxina tetánica, 1 × 10^10 más letal que el curare y 100 × 10^10 más letal que el cianuro sódico
      • la dosis humana estimada (suponiendo un peso de 70 kg) de toxina de tipo A letal para el 50% de una población expuesta (la DL50) se calcula, basándose en estudios con animales, en aproximadamente 0,09-0,15 µg por administración intravenosa, 0,7-0,9 µg por inhalación y 70 µg por administración oral
      • según los resultados de estudios con primates
        • la DL50 humana para la inyección intramuscular de BTX se estima en 2500-3000 U para un adulto de 70 kg (35-40 U/kg)
          
          
• mecanismo de acción
  • El BTX es una proteasa que provoca una denervación química temporal del músculo esquelético al bloquear la liberación de acetilcolina mediada por Ca+2 desde las terminaciones nerviosas de las motoneuronas alfa y gamma (unión mioneural), produciendo un debilitamiento transitorio dependiente de la dosis de la actividad muscular que la hace no funcional sin efectos sistémicos.
  • se cree que la inhibición de la contracción muscular va seguida de la germinación de nuevas terminales axónicas, lo que da lugar a la regeneración sináptica y al restablecimiento de la transmisión neuromuscular
  • 7 neurotoxinas tienen diferentes toxicidades específicas, diferentes duraciones de persistencia en las células nerviosas y, y diferentes potencias
  • en última instancia, todos los serotipos de BTX inhiben la liberación de acetilcolina
  • el efecto clínico se produce en un plazo aproximado de 3-7 días (normalmente se observa a los 1-3 días) tras la administración, seguido de 1-2 semanas de efecto máximo, que luego se estabiliza en un nivel moderado hasta la recuperación completa del nervio en un plazo de 3-6 meses (normalmente a los 3 meses aproximadamente)
    
    
• complicaciones
  • El Botox tiene un amplio margen de seguridad
  • los efectos secundarios más importantes notificados para el uso cosmético de BTX incluyen inmunogenicidad, alergia y complicaciones locales. Los anticuerpos neutralizantes de las toxinas BTX-A pueden provocar la pérdida del efecto del tratamiento. Se ha estimado que la resistencia clínica a la BTX-A alcanza el 7%.
  • en teoría, dado que en la preparación del Botox se utiliza albúmina humana, un paciente podría presentar una reacción alérgica, pero no se ha descrito ningún caso (1)
  • tras la inyección de BTX-A pueden producirse efectos adversos como dolor, edema, eritema, equimosis e hipoestesia de corta duración
    • en aplicaciones terapéuticas, las complicaciones fueron en su mayoría locales y relativamente leves. Existe una amplia lista que incluye (1):
      • dolor, eritema, equimosis de la región inyectada; infección en el punto de inyección
      • ojos secos, boca caída, ptosis y edema de párpados, debilidad muscular facial, asimetría de la expresión facial durante los movimientos faciales dinámicos, xerostomía, disfagia transitoria, apertura restringida de la boca, regurgitación nasal y habla nasal, cefalea, visión borrosa, mareos, malestar estomacal, debilidad en el cuello, cambios en la voz, luxación mandibular recurrente, disartria, cálculos en los conductos salivales y lesiones locales de las arterias carótidas o ramas del nervio facial
      • se han señalado dificultades para masticar y respirar y riesgo de aspiración (1)
    • rara vez se notifican efectos secundarios sistémicos, generalmente no relacionados con la dosis, y pueden incluir debilidad transitoria, fatiga, náuseas y prurito
      • se han notificado síndromes gripales, pero en general son de corta duración
      • algunos efectos adversos como la xerostomía y la disfagia se observan con más frecuencia tras el tratamiento con BTX-B que con BTX-A
        
        
• contraindicaciones
  • las contraindicaciones de BTX-A son generalmente escasas
    • Allergan (preparador de BTX-A) enumera las contraindicaciones del Botox como embarazo y lactancia, trastornos de la unión neuromuscular (miastenia gravis, esclerosis lateralizante amiotrófica, miopatías) e interacciones farmacológicas teóricas (antibióticos aminoglucósidos, quinidina, bloqueantes de los canales de calcio, sulfato de magnesio, succinilcolina y polimixina)
    • otras contraindicaciones señaladas son el síndrome de Eaton-Lambert y la hipersensibilidad al BTX o a alguno de sus ingredientes

Referencia:

• 1) Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010 Mar;39(3):197-207. Epub 2009 dic 2.
• 2) Apostolidis P et al. Recommendations on the use of botulinum toxin in the treatment of lower urinary tract disorders and pelvic floor dysfunctions: a European consensus report. Eur Urol 2009;55: 100-120.