Toxina botulínica

La toxina botulínica purificada (BTX) fue la primera toxina bacteriana utilizada con fines médicos

• Las bacterias del género Clostridium y su toxina
  • Las bacterias del género Clostridium son bacilos formadores de esporas, anaerobios obligados y grampositivos
    • Las esporas de C. botulinum son omnipresentes, se distribuyen ampliamente en el suelo y en los sedimentos marinos de todo el mundo y suelen encontrarse en el tracto intestinal de los animales domésticos de pastoreo
    • En condiciones ambientales o de laboratorio adecuadas, las esporas pueden germinar y convertirse en células vegetativas que producirán toxina
    • El C. botulinum crece y produce neurotoxina en las condiciones anaeróbicas que suelen darse en el enlatado o la conservación de alimentos
      • Se han descrito siete cepas diferentes de Clostridium (denominadas A, B, C (1 y 2), D, E, F y G), y cada una produce una neurotoxina distinta identificada por la letra correspondiente a la cepa bacteriana que la produce; por lo tanto, existen siete neurotoxinas distintas (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • los seres humanos pueden verse afectados por las toxinas de cinco cepas (A, B, E, F y G) y no se ven afectados por las toxinas de las cepas C y D
        • las siete toxinas pueden causar botulismo en los seres humanos si la exposición es lo suficientemente elevada
        • Las siete neurotoxinas son estructuralmente similares, pero inmunológicamente distintas
          • existe cierta reactividad cruzada sérica entre los serotipos, ya que comparten cierta homología de secuencia entre sí, así como con la toxina tetánica
            
            
• Indicaciones terapéuticas
  • La BTX ha pasado de ser un veneno a convertirse en una herramienta clínica versátil para un número cada vez mayor de afecciones derivadas de la hiperfunción muscular
  • En la cabeza y el cuello, esta lista incluye distonías focales, tics vocales y tartamudez, acalasia cricofaríngea, diversas manifestaciones de temblor, espasmo hemifacial, disfunción de la articulación temporomandibular, migraña, bruxismo, mialgias masticatorias, sialorrea e hiperhidrosis
  • Se recomienda el uso de la toxina botulínica tipo A (BTX-A) como opción terapéutica en el tratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva (SVI) y la hiperactividad idiopática del detrusor (2)
    
    
• Estructura y toxicidad
  • Las toxinas producidas por las bacterias clostridiales son complejos proteicos de alto peso molecular que incluyen tres proteínas clave: una toxina de 150 kDa, una proteína hemaglutinina no tóxica y una proteína no tóxica no hemaglutinina
    • La toxina de 150 kDa está compuesta por una cadena pesada de 100 kDa y una cadena ligera de 50 kDa. Las cadenas pesada y ligera están unidas por enlaces disulfuro y no covalentes, y ambas cadenas son necesarias para la neurotoxicidad100. La BTX es la sustancia más tóxica que se conoce
      • es cuatro veces más letal en ratones que la toxina tetánica, 1 × 10^10 veces más letal que el curare y 100 × 10^10 veces más letal que el cianuro sódico
      • La dosis estimada en humanos (suponiendo un peso de 70 kg) de la toxina de tipo A letal para el 50 % de una población expuesta (la LD50) se calcula, basándose en estudios con animales, en aproximadamente 0,09-0,15 µg por vía intravenosa, entre 0,7 y 0,9 µg por inhalación y 70 µg por vía oral
      • según los resultados de estudios con primates
        • La LD50 en humanos para la inyección intramuscular de BTX se estima entre 2500 y 3000 U para un adulto de 70 kg (35-40 U/kg)
          
          
• mecanismo de acción
  • La BTX es una proteasa que provoca una denervación química temporal del músculo esquelético al bloquear la liberación de acetilcolina mediada por Ca²⁺ desde las terminaciones nerviosas de las neuronas motoras alfa y gamma (unión mioneural), lo que produce un debilitamiento transitorio y dependiente de la dosis de la actividad muscular, dejándola inoperativa sin efectos sistémicos
  • Se cree que a la inhibición de la contracción muscular le sigue la formación de nuevas terminaciones axónicas, lo que da lugar a la regeneración sináptica y al restablecimiento de la transmisión neuromuscular
  • Las siete neurotoxinas presentan toxicidades específicas diferentes, duraciones de persistencia en las células nerviosas distintas y potencias diferentes
  • Todos los serotipos de BTX, en última instancia, inhiben la liberación de acetilcolina
  • El efecto clínico se produce aproximadamente entre 3 y 7 días (normalmente entre 1 y 3 días) tras la administración, seguido de 1 a 2 semanas de efecto máximo, tras lo cual se estabiliza en una meseta moderada hasta la recuperación nerviosa completa en un plazo de 3 a 6 meses (normalmente en unos 3 meses)
    
    
• Complicaciones
  • El Botox presenta un amplio margen de seguridad
  • Los efectos secundarios más importantes notificados en el uso cosmético de la toxina botulínica (BTX) incluyen inmunogenicidad, alergia y complicaciones locales. Los anticuerpos neutralizantes contra las toxinas BTX-A pueden provocar la pérdida del efecto del tratamiento. Se ha estimado que la resistencia clínica a la BTX-A alcanza hasta un 7 %
  • En teoría, dado que en la preparación del Botox se utiliza albúmina humana, un paciente podría presentar una reacción alérgica, pero no se ha notificado ningún caso (1)
  • Tras la inyección de BTX-A pueden producirse efectos adversos como dolor, edema, eritema, equimosis e hipoestesia de corta duración
    • En aplicaciones terapéuticas, las complicaciones fueron en su mayoría locales y relativamente leves. La lista es amplia e incluye (1):
      • dolor, eritema y equimosis en la zona inyectada; infección en el punto de inyección
      • sequedad ocular, caída de la comisura de la boca, ptosis y edema palpebral, debilidad de los músculos faciales, asimetría de la expresión facial durante los movimientos faciales dinámicos, xerostomía, disfagia transitoria, apertura bucal limitada, regurgitación nasal y voz nasal, dolor de cabeza, visión borrosa, mareos, malestar estomacal, debilidad en el cuello, cambios en la voz, luxación recurrente de la mandíbula, disartria, cálculos en los conductos salivales y lesiones locales de las arterias carótidas o de las ramas del nervio facial
      • se han notificado dificultades para masticar y respirar, así como riesgo de aspiración (1)
    • rara vez se notifican efectos secundarios sistémicos, que por lo general no están relacionados con la dosis, y pueden incluir debilidad transitoria, fatiga, náuseas y prurito
      • Se han descrito síndromes similares a los de la gripe, pero suelen ser de corta duración
      • Algunos efectos adversos, como la xerostomía y la disfagia, se observan con mayor frecuencia tras el tratamiento con BTX-B que con BTX-A
        
        
• Contraindicaciones
  • Las contraindicaciones de la toxina botulínica tipo A (BTX-A) son, por lo general, escasas
    • Allergan (fabricante de la toxina botulínica tipo A) enumera como contraindicaciones de Botox el embarazo y la lactancia, los trastornos de la unión neuromuscular (miastenia gravis, esclerosis lateral amiotrófica, miopatías) y las interacciones farmacológicas teóricas (antibióticos aminoglucósidos, quinidina, bloqueadores de los canales de calcio, sulfato de magnesio, succinilcolina y polimixina)
    • Otras contraindicaciones descritas son el síndrome de Eaton-Lambert y la hipersensibilidad a la toxina botulínica tipo A o a alguno de sus componentes

Referencia:

• 1) Majid OW. Uso clínico de las toxinas botulínicas en cirugía oral y maxilofacial. Int J Oral Maxillofac Surg. Marzo de 2010;39(3):197-207. Publicación electrónica: 2 de diciembre de 2009.
• 2) Apostolidis P et al. Recomendaciones sobre el uso de la toxina botulínica en el tratamiento de los trastornos del tracto urinario inferior y las disfunciones del suelo pélvico: un informe de consenso europeo. Eur Urol 2009;55: 100-120.