PI3K y cáncer colorrectal
- Las PI3K pertenecen a una familia de lipidoquinasas asociadas a la membrana plasmática que pueden fosforilar el grupo 3′ hidroxilo del fosfatidilinositol y el fosfoinositido (1):
- se dividen en tres clases, I, II y III, basándose en sus estructuras y funciones
- las PI3K de clase IA, que son activadas por tirosina quinasas receptoras (RTK), receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y ciertas oncoproteínas como la pequeña proteína G del virus del sarcoma de rata (RAS), y las PI3K de clase IB, son reguladas exclusivamente por GPCR
- las PI3K de clase I son las mejor caracterizadas y generalmente están acopladas a estímulos extracelulares
- las PI3K de clase 1A se dividen en tres subclases (α, β y δ), y las de clase 1B se denominan γ
- las PI3Kα y PI3Kβ se expresan de forma ubicua, y las PI3Kδ y PI3Kγ se encuentran principalmente en los leucocitos y los vasos sanguíneos
- las PI3K de clase IA están implicadas en el cáncer humano
- la vía de señalización aberrante PI3K/Akt/mTOR es uno de los principales mecanismos de resistencia al tratamiento del cáncer colorrectal
Estudios observacionales sugieren que la aspirina puede mejorar la supervivencia libre de enfermedad tras el diagnóstico de cáncer colorrectal, en particular entre pacientes con tumores que albergan el gen somático PIK3CA somáticas (2).
En un estudio se investigó el uso de aspirina en pacientes con cáncer colorrectal con mutaciones somáticas del gen PIK3CA en el exón 9 o 20 (alteraciones del grupo A) y aquellos con otras variantes somáticas de impacto moderado o alto en PIK3CA, PIK3R1o PTEN (alteraciones del grupo B) (2):
- ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con cáncer de recto en estadio I, II o III o cáncer de colon en estadio II o III con alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K.
- los pacientes fueron asignados en una proporción de 1:1 a recibir 160 mg de aspirina o placebo una vez al día durante 3 años
- el criterio de valoración primario fue la recurrencia del cáncer colorrectal
- se detectaron alteraciones en los genes de la vía PI3K en 1103 de 2980 pacientes (37,0%) con datos genómicos completos
- de 515 pacientes con alteraciones del grupo A y 588 pacientes con alteraciones del grupo B, 314 y 312, respectivamente, fueron asignados a recibir aspirina o placebo
- la incidencia acumulada estimada de recurrencia a 3 años fue del 7,7% con aspirina y del 14,1% con placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,49) entre los pacientes con alteraciones del grupo A y del 7,7% y el 16,8%, respectivamente (cociente de riesgos instantáneos, 0,42) entre los pacientes con alteraciones del grupo B
- la supervivencia estimada libre de enfermedad a 3 años fue del 88,5% con aspirina y del 81,4% con placebo entre los pacientes con alteraciones del grupo A y del 89,1% y el 78,7%, respectivamente, entre los pacientes con alteraciones del grupo B
- los autores del estudio concluyeron que
- la aspirina condujo a una incidencia significativamente menor de recurrencia del cáncer colorrectal que el placebo entre los pacientes con PIK3CA en el exón 9 o 20, y parecía tener un efecto beneficioso similar en los pacientes con otras alteraciones somáticas en los genes de la vía PI3K.
Referencia:
- Leiphrakpam PD, Are C. PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway as a Target for Colorectal Cancer Treatment. Int J Mol Sci. 2024 Mar 9;25(6):3178.
- Martling A et al. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer (Aspirina en dosis bajas para el cáncer colorrectal localizado alterado por PI3K). N Engl J Med 2025;393:1051-1064