Inhibidores de la aromatasa

La inhibición de la aromatasa impide la síntesis de estrógenos.

La aminoglutetimida se ha utilizado en el pasado para producir una suprarrenalectomía médica, impidiendo la síntesis de estrógenos suprarrenales en pacientes postoforectomía. La actividad clínicamente relevante de la aminoglutetimida era la inhibición de la aromatasa. Más recientemente se han desarrollado inhibidores específicos de la aromatasa que evitan la necesidad de sustituir los glucocorticoides.

Existen dos clases de inhibidores de la aromatasa

• no esteroideos:
  • anastozol
  • letrozol
  • son potentes inhibidores de la aromatasa que pueden utilizarse en el cáncer de mama avanzado
• esteroideos:
  • formestano
  • exemestano
  • puede utilizarse en el cáncer de mama avanzado

Puntos de resumen (1,2,3):

• a diferencia del tamoxifeno, actúa mediante la inhibición de la síntesis de estrógenos
• mejora la supervivencia libre de enfermedad y de metástasis mejor que el tamoxifeno
• reduce el riesgo de recidiva cuando se utiliza como terapia adyuvante prolongada tras cinco años de tamoxifeno
• reduce el riesgo de cáncer de mama contralateral en un 40-50% cuando se administra en lugar o después del tamoxifeno
• puede ser más eficaz que el tamoxifeno contra tumores positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2)

concluyó una revisión del Drug and Therapeutics Bulletin sobre los inhibidores de la aromatasa (4):

• en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario operable con receptores hormonales positivos
  • existen pruebas de que el anastrozol es marginalmente más eficaz para prolongar la supervivencia libre de enfermedad, y es menos probable que cause efectos no deseados como cáncer de útero y tromboembolismo, que el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario operable con receptores hormonales positivos; sin embargo, el anastrozol se asocia con una mayor probabilidad de fracturas óseas en comparación con el tamoxifeno. No está claro, sin embargo, si el anastrozol aumenta la supervivencia global y ... "en la enfermedad temprana, el tamoxifeno sigue siendo el tratamiento adyuvante de primera línea... el anastrozol es una alternativa cuando el tamoxifeno está contraindicado o no es adecuado porque la mujer tiene riesgo de tromboembolias venosas o se sospecha una anomalía endometrial".
• tratamiento antes de la cirugía en mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos
  • los inhibidores de la aromatasa no deben utilizarse, según la evidencia actual, para tratar a mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos antes de la cirugía para reducir el tamaño del tumor y permitir la cirugía conservadora de la mama en lugar del tratamiento con tamoxifeno
• en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores de hormonas positivos localmente avanzado o con enfermedad metastásica los inhibidores de la aromatasa (anastrozol y letrozol) son una opción de tratamiento de primera línea alternativa razonable al tamoxifeno.

según el NICE (5,6):

• los inhibidores de la aromatasa anastrozol, exemestano y letrozol, dentro de sus indicaciones autorizadas, se recomiendan como opciones para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo precoz con receptores de estrógenos positivos en mujeres posmenopáusicas
  • A las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo precoz con receptores de estrógenos (RE) positivos que no se consideren de bajo riesgo se les debe ofrecer un inhibidor de la aromatasa, ya sea anastrozol o letrozol, como tratamiento adyuvante inicial. ofrecer tamoxifeno si no se tolera o está contraindicado un inhibidor de la aromatasa
  • ofrecer un inhibidor de la aromatasa, ya sea exemestano o anastrozol, en lugar de tamoxifeno a las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo precoz RE-positivo que no sean de bajo riesgo y que hayan sido tratadas con tamoxifeno durante 2-3 años
  • ofrecer tratamiento adicional con el inhibidor de la aromatasa letrozol durante 2-3 años a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo precoz con RE positivo en ganglios linfáticos que hayan sido tratadas con tamoxifeno durante 5 años

Quimioprevención en mujeres sin antecedentes personales de cáncer de mama (7)

• debe discutirse en una clínica genética especializada
  • los profesionales sanitarios de una clínica genética especializada deben debatir y proporcionar información por escrito sobre los riesgos y beneficios absolutos de todas las opciones de quimioprevención a las mujeres con riesgo alto o moderado de cáncer de mama
  • el debate y la información deben incluir los efectos secundarios de los fármacos, el grado de reducción del riesgo y los riesgos y beneficios de enfoques alternativos, como la cirugía de reducción del riesgo y la vigilancia
    
    
• recomendaciones sobre quimioprevención para mujeres con alto riesgo de cáncer de mama
  
  
  • el tamoxifeno debe ofrecerse durante 5 años a las mujeres premenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama, a menos que tengan antecedentes de enfermedad tromboembólica o cáncer de endometrio o puedan tener un riesgo elevado de padecerlos
    
    
  • el anastrozol debe ofrecerse durante 5 años a las mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama, a menos que padezcan osteoporosis grave.
    
    
  • a las mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama que tengan osteoporosis grave o no deseen tomar anastrozol:
    • ofrecer tamoxifeno durante 5 años si no tienen antecedentes o riesgo elevado de enfermedad tromboembólica o cáncer de endometrio, o
    • considerar el raloxifeno durante 5 años para las mujeres con útero si no tienen antecedentes o riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica y no desean tomar tamoxifeno.
      
      
  • no ofrecer quimioprevención a mujeres con alto riesgo de cáncer de mama pero que se hayan sometido a una mastectomía bilateral reductora del riesgo
    
    
• recomendaciones sobre quimioprevención para mujeres con riesgo moderado de cáncer de mama (7)
  
  
  • debe considerarse el uso de tamoxifeno durante 5 años en mujeres premenopáusicas con riesgo moderado de cáncer de mama, a menos que tengan antecedentes de enfermedad tromboembólica o cáncer de endometrio o puedan tener un mayor riesgo de padecerlos
    
    
  • el anastrozol debe considerarse durante 5 años en mujeres posmenopáusicas con riesgo moderado de cáncer de mama, a menos que padezcan osteoporosis grave
    
    
  • para mujeres posmenopáusicas con riesgo moderado de cáncer de mama que tengan osteoporosis grave o no deseen tomar anastrozol:
    
    
    • considerar el tamoxifeno durante 5 años si no tienen antecedentes o riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica o cáncer de endometrio, o bien
      
      
    • considerar el raloxifeno durante 5 años en mujeres con útero si no tienen antecedentes de enfermedad tromboembólica o riesgo aumentado de padecerla y no desean tomar tamoxifeno
• no prolongar la quimioprevención más allá de 5 años en mujeres sin antecedentes personales de cáncer de mama
  
  
• informar a las mujeres de que deben dejar de tomar tamoxifeno al menos
  • 2 meses antes de intentar concebir
  • 6 semanas antes de una intervención quirúrgica electiva

Categoría de riesgo de cáncer de mama

*Este grupo incluye las mutaciones conocidas de BRCA1, BRCA2 y TP53 y enfermedades raras que conllevan un mayor riesgo de cáncer de mama, como el síndrome de Peutz-Jegher (STK11), Cowden (PTEN) y el cáncer gástrico difuso familiar (E-Cadherina).

El anastrozol está autorizado para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas y se ha utilizado en algunos casos para la prevención, pero ahora ha recibido la aprobación oficial para la prevención en mujeres posmenopáusicas con riesgo moderado o alto de desarrollar la enfermedad. En los ensayos realizados, se ha demostrado que el anastrozol reduce la incidencia del cáncer de mama en esta población en casi un 50% (9).

Notas:

• en el momento de la publicación (junio de 2013), el tamoxifeno no tenía autorización de comercialización en el Reino Unido para esta indicación. El prescriptor debe seguir la orientación profesional pertinente, asumiendo la plena responsabilidad de la decisión. Debe obtenerse y documentarse el consentimiento informado. Para más información, véase la publicación del Consejo Médico General Good practice in prescribing and managing medicines and devices.
• En el momento de la publicación (junio de 2013), el raloxifeno no tenía autorización de comercialización en el Reino Unido para esta indicación. El prescriptor debe seguir las orientaciones profesionales pertinentes, asumiendo la plena responsabilidad de la decisión. Debe obtenerse y documentarse el consentimiento informado. Para más información, véase la publicación del Consejo Médico General Good practice in prescribing and managing medicines and devices.
• El NHS de Inglaterra estima que alrededor del 3,7% de la población femenina inglesa de entre 30 y 60 años puede optar a un tratamiento preventivo contra el cáncer de mama. (8)
• inhibidores de la aromatasa y osteoporosis
  • Dado que los inhibidores de la aromatasa reducen los niveles circulantes de estrógenos, cabe prever una disminución de la densidad mineral ósea. Por lo tanto, se ha incluido una advertencia en los resúmenes de las características del producto de los tres inhibidores de la aromatasa en el sentido de que las mujeres con osteoporosis o riesgo de padecerla deben someterse a una evaluación formal de su densidad mineral ósea mediante densitometría ósea al inicio del tratamiento y, en el caso del anastrozol, a intervalos regulares a partir de entonces. El tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis debe iniciarse según proceda y las pacientes tratadas con un inhibidor de la aromatasa deben ser cuidadosamente monitorizadas (5).

Referencia:

1. BMJ. 2006 Ene 28;332(7535):223-4.
2. BMJ 2006;332:34-37
3. BMJ 2006;332:101-103
4. Drug and Therapeutics Bulletin 2003; 41 (8) :57-59.
5. NICE (noviembre de 2006).Hormonal therapies for the adjuvant treatment of early oestrogen-receptor-positive breast cancer.
6. NICE (febrero 2009).Cáncer de mama precoz y localmente avanzado - diagnóstico y tratamientoThurlimann B et al. Comparación de letrozol y tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz. NEJM 2005;33:2747-57
7. NICE (marzo de 2017). Cáncer de mama familiar: clasificación, atención y manejo del cáncer de mama y riesgos relacionados en personas con antecedentes familiares de cáncer de mama.
8. NHS. Pathway Transformation Fund 2020/21 Guidance for Tamoxifen Rapid Uptake Pathway (consultado el 29/6/21).
9. Mahase E. Anastrozole: Un fármaco modificado podría prevenir miles de casos de cáncer de mama BMJ 2023; 383 :p2608 doi:10.1136/bmj.p2608