Tratamiento concomitante con antihistamínicos H1 e inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI) en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)

Tratamiento concomitante con antihistamínicos H1 e inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (EGFR-TKI) en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)

Resumen

Población objetivo:

• pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado (estadio III/IV) de pulmón no microcítico (CPNM) que reciben tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) (p. ej., gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib)

Pregunta central:

• ¿Mejora la prescripción concomitante de antihistamínicos H1 (H1AH) el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) y reduce la mortalidad por todas las causas en los pacientes tratados con EGFR-TKI?

Resultados clave

Reducción del fracaso terapéutico:

• la prescripción concomitante de antihistamínicos H1 (días) se asoció de forma independiente con un riesgo significativamente menor de fracaso terapéutico en comparación con el no uso de antihistamínicos H1 (aHR 0,61; IC del 95 %: 0,53-0,71)
• el TTF medio se prolongó hasta 2,09 años frente a 1,25 años

Menor mortalidad:

• el uso concomitante de H1AH se asoció a una reducción del 64 % en la mortalidad por todas las causas (aHR 0,36; IC del 95 %: 0,30-0,44)

Efecto dependiente de la duración:

• las prescripciones de mayor duración mostraron un mayor beneficio clínico
• Días de exposición: TTF aHR 0,58; mortalidad aHR 0,35
• días de exposición: TTF aHR 0,58; mortalidad aHR 0,33

Impacto durante el primer año:

• el beneficio fue mayor durante el primer año (NNT = 3,85 para prevenir un fracaso del tratamiento)

Aspectos destacados de los subgrupos y la sensibilidad

Coherencia:

• los beneficios se mantuvieron en todos los grupos de edad (más pronunciados en pacientes de años), en función del hábito tabáquico, en las categorías de IMC y en los estadios de la enfermedad (estadio III/IV)

Estado de la mutación del EGFR:

• se observaron resultados favorables de forma consistente en los pacientes con mutaciones del EGFR positivas, incluidas las mutaciones del exón 19 (aHR 0,60), del exón 20 (aHR 0,51) y del exón 21 (aHR 0,65)

Subtipos de TKI:

• se observaron beneficios tanto con los TKI de EGFR de primera como de segunda generación, y el efecto más marcado se observó con afatinib (aHR 0,46)

Mecanismos propuestos

1. Eludir el bloqueo de la señalización:

• bloqueo del receptor H1 de la histamina (codificado por HRH1) inhibe la activación, mediada por la proteína quinasa C, de las vías MAPK y PI3K/AKT, lo que suprime la proliferación tumoral y la angiogénesis

1. Inactivación de STAT3:

• los antihistamínicos anfifílicos catiónicos elevan el pH lisosomal, lo que provoca la acidificación citosólica y la inactivación de STAT3 (un factor clave de la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa)

1. Microambiente tumoral:

• Los H1AH reducen la polarización de los macrófagos de tipo M2 y la regulación al alza de los puntos de control inmunitarios, lo que ayuda a restablecer la actividad antitumoral de las células T

1. Adherencia y toxicidad:

• mitiga las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad inducidas por el fármaco y las toxicidades cutáneas asociadas a los TKI del EGFR, lo que mejora el cumplimiento terapéutico del paciente

Conclusiones para la práctica clínica

Posible reutilización de fármacos:

• Los H1AH son agentes de bajo coste, ampliamente disponibles y seguros que pueden servir como una estrategia complementaria sencilla para retrasar la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI)

Precaución:

• estos hallazgos observacionales del mundo real (RWE) sirven para generar hipótesis
• se necesitan ensayos clínicos prospectivos antes de que se pueda recomendar de forma generalizada su prescripción rutinaria con el único fin de obtener un beneficio oncológico

Referencia:

• Nguyen VT, Le NH, Phan NQ, et al. El impacto potencial de los antihistamínicos H1 en los resultados clínicos de pacientes con CPNM sometidos a tratamiento con TKI del EGFR. Br J Clin Pharmacol. 2026; 1-13.