tratamiento concomitante con antihistamínicos H1 e inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI) en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)

Tratamiento concomitante con antihistamínicos H1 e inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI) en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)

Resumen

Población objetivo:

• pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado (estadios III/IV) de pulmón no microcítico (CPNM) que reciben tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) (p. ej., gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib)

Pregunta central:

• ¿Mejora la prescripción concomitante de antihistamínicos H1 (H1AH) el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF) y reduce la mortalidad por todas las causas en pacientes tratados con EGFR-TKI?

Resultados clave

Reducción del fracaso terapéutico:

• la prescripción concomitante de antihistamínicos H1 (días) se asoció de forma independiente con un riesgo significativamente menor de fracaso del tratamiento en comparación con el no uso de antihistamínicos H1 (aHR 0,61; IC del 95 %: 0,53-0,71)
• el TTF medio se prolongó hasta 2,09 años frente a 1,25 años

Menor mortalidad:

• el uso concomitante de H1AH se asoció a una reducción del 64 % en la mortalidad por todas las causas (aHR 0,36; IC del 95 %: 0,30-0,44)

Efecto dependiente de la duración:

• las prescripciones de mayor duración mostraron un mayor beneficio clínico
• Días de exposición: TTF aHR 0,58; mortalidad aHR 0,35
• días de exposición: TTF aHR 0,58; mortalidad aHR 0,33

Impacto durante el primer año:

• el beneficio fue mayor durante el primer año (NNT = 3,85 para prevenir un fracaso del tratamiento)

Aspectos destacados de los subgrupos y la sensibilidad

Coherencia:

• los beneficios se mantuvieron en todos los grupos de edad (más pronunciados en pacientes de años), en función del hábito tabáquico, en las categorías de IMC y en los estadios de la enfermedad (estadio III/IV)

Estado de la mutación del EGFR:

• se observaron resultados favorables de forma consistente en pacientes con mutaciones del EGFR positivas, incluidas las mutaciones del exón 19 (aHR 0,60), el exón 20 (aHR 0,51) y el exón 21 (aHR 0,65)

Subtipos de TKI:

• se observaron beneficios tanto con los TKI de EGFR de primera como de segunda generación, y el efecto más marcado se observó con afatinib (aHR 0,46)

Mecanismos propuestos

1. Eludir el bloqueo de la señalización:

• bloqueo del receptor H1 de la histamina (codificado por HRH1) inhibe la activación, mediada por la proteína quinasa C, de las vías MAPK y PI3K/AKT, lo que suprime la proliferación tumoral y la angiogénesis

1. Inactivación de STAT3:

• los antihistamínicos anfifílicos catiónicos elevan el pH lisosomal, lo que conduce a la acidificación citosólica y a la inactivación de STAT3 (un factor clave de la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa)

1. Microambiente tumoral:

• Los H1AH reducen la polarización de los macrófagos de tipo M2 y la regulación al alza de los puntos de control inmunitarios, lo que contribuye a restablecer la actividad antitumoral de las células T

1. Adherencia y toxicidad:

• mitiga las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad inducidas por el fármaco y las toxicidades cutáneas asociadas a los TKI del EGFR, lo que mejora el cumplimiento terapéutico del paciente

Conclusiones para la práctica clínica

Posible reutilización de fármacos:

• Los H1AH son agentes de bajo coste, ampliamente disponibles y seguros que pueden servir como una estrategia complementaria sencilla para retrasar la resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI)

Precaución:

• estos hallazgos observacionales del mundo real (RWE) sirven para generar hipótesis
• se necesitan ensayos clínicos prospectivos antes de que se pueda recomendar de forma generalizada su prescripción rutinaria con el único fin de obtener un beneficio oncológico

Referencia:

• Nguyen VT, Le NH, Phan NQ, et al. El impacto potencial de los antihistamínicos H1 en los resultados clínicos de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) sometidos a tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI). Br J Clin Pharmacol. 2026; 1-13.