esketamina en la depresión resistente al tratamiento

La depresión resistente al tratamiento (TRD) se refiere al trastorno depresivo mayor (MDD) en el que un individuo no logra una respuesta adecuada a pesar de recibir al menos dos medicamentos antidepresivos diferentes a dosis apropiadas y durante una duración suficiente (1):

• aunque no existe una definición universalmente aceptada de dosis adecuada y duración del tratamiento, generalmente se diagnostica TRD cuando un paciente muestra menos de un 50% de mejoría de los síntomas depresivos tras cuatro semanas de tratamiento óptimo con al menos dos antidepresivos diferentes prescritos.

La esketamina en el TRD (1)

• la esketamina es el enantiómero S de la ketamina
• ejerce sus efectos antidepresivos principalmente a través del antagonismo no selectivo y no competitivo de los receptores NMDA, un subtipo de receptores de glutamato ionotrópicos
  • al bloquear estos receptores, la esketamina provoca indirectamente un aumento temporal de los niveles de glutamato, que a su vez estimula los receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA)
    • Esta cascada refuerza la señalización neurotrófica y favorece la sinaptogénesis en las regiones cerebrales responsables de la regulación del estado de ánimo y del procesamiento emocional.
  • También se cree que la esketamina restablece la actividad dopaminérgica en los circuitos cerebrales relacionados con la motivación y la recompensa, lo que contribuye a sus rápidos efectos terapéuticos, como el alivio de la anhedonia.
  • su rápida aparición también puede implicar la activación de la vía del complejo 1 de la diana mamífera de la rapamicina (mTORC1), que desempeña un papel clave en la síntesis de proteínas y favorece la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), mejorando aún más la conectividad sináptica y la plasticidad
• en 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el aerosol nasal de esketamina junto con un antidepresivo oral para pacientes con TRD
• una revisión sistemática de 2025 concluyó "...A pesar de los resultados prometedores, la evidencia disponible para la monoterapia con esketamina en TRD sigue siendo limitada.." (1)
• la eficacia del aerosol nasal de esketamina administrado como monoterapia para pacientes con TRD se evaluó en un estudio de Janik et al:
  • los autores del estudio concluyeron que "...la monoterapia con esketamina puede ampliar las opciones de tratamiento para pacientes adultos con TRD al abordar una necesidad no cubierta de pacientes que experimentan problemas de tolerabilidad limitantes del tratamiento y falta de respuesta a los antidepresivos orales...".
• una revisión señaló "...(es)ketamina puede ser apropiada para pacientes seleccionados en los que el beneficio rápido es una prioridad y la infraestructura del servicio permite una administración y monitorización seguras..." (3)

Referencia:

1. Bhavya, Shetty S, Sadasivam B. A New Era for Esketamine in Managing Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review of Its Use From Adjunct to First-Line Therapy. Cureus. 2025 Sep 8;17(9):e91829.
2. Janik A et al. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 1;82(9):877-887.
3. Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Aumento farmacológico para personas con depresión resistente al tratamiento. The British Journal of Psychiatry. Publicado en línea en 2026:1-2.