La esketamina en la depresión resistente al tratamiento

La depresión resistente al tratamiento (TRD) se refiere al trastorno depresivo mayor (TDM) en el que una persona no logra una respuesta adecuada a pesar de recibir al menos dos fármacos antidepresivos diferentes en dosis adecuadas y durante un periodo de tiempo suficiente (1):

• aunque no existe una definición universalmente aceptada de qué se considera una dosis adecuada y una duración del tratamiento adecuada, la TRD se diagnostica generalmente cuando un paciente muestra una mejoría inferior al 50 % en los síntomas depresivos tras cuatro semanas de tratamiento óptimo con al menos dos antidepresivos diferentes recetados

La esketamina en la TRD (1)

• La esketamina es el enantiómero S de la ketamina
• ejerce sus efectos antidepresivos principalmente a través del antagonismo no selectivo y no competitivo de los receptores NMDA, un subtipo de receptores ionotrópicos de glutamato
  • Al bloquear estos receptores, la esketamina provoca indirectamente un aumento temporal de los niveles de glutamato, lo que a su vez estimula los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)
    • esta cascada potencia la señalización neurotrófica y favorece la sinaptogénesis en las regiones cerebrales responsables de la regulación del estado de ánimo y el procesamiento emocional
  • También se cree que la esketamina restaura la actividad dopaminérgica en los circuitos cerebrales relacionados con la motivación y la recompensa, lo que contribuye a sus rápidos efectos terapéuticos, como el alivio de la anhedonia
  • su rápido inicio de acción también podría implicar la activación de la vía del complejo 1 de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTORC1), que desempeña un papel clave en la síntesis de proteínas y favorece la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), lo que mejora aún más la conectividad sináptica y la plasticidad
• En 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el spray nasal de esketamina en combinación con un antidepresivo oral para pacientes con TRD
• Una revisión sistemática de 2025 concluyó que «...A pesar de los resultados prometedores, la evidencia disponible sobre la monoterapia con esketamina en la TRD sigue siendo limitada...» (1)
• La eficacia del spray nasal de esketamina administrado en monoterapia a pacientes con TRD se evaluó en un estudio de Janik et al.:
  • Los autores del estudio concluyeron que «... la monoterapia con esketamina podría ampliar las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con TRD, al abordar una necesidad no cubierta de los pacientes que experimentan problemas de tolerabilidad que limitan el tratamiento y falta de respuesta a los antidepresivos orales...».
• Una revisión señaló que «...la (es)ketamina puede ser adecuada para determinados pacientes en los que la rapidez de los beneficios sea una prioridad y la infraestructura asistencial permita su administración y seguimiento seguros...» (3)

Referencia:

1. Bhavya, Shetty S, Sadasivam B. Una nueva era para la esketamina en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento: una revisión sistemática de su uso, desde la terapia complementaria hasta la de primera línea. Cureus. 8 de septiembre de 2025; 17(9):e91829.
2. Janik A et al. Monoterapia con esketamina en adultos con depresión resistente al tratamiento: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Psychiatry. 1 de septiembre de 2025; 82(9):877-887.
3. Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Refuerzo farmacológico para personas con depresión resistente al tratamiento. The British Journal of Psychiatry. Publicado en línea en 2026:1-2.