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Le nerf phrénique prend naissance, des deux côtés, sur les branches ventrales des troisième et cinquième nerfs cervicaux. Il descend vers le bas du cou jusqu'au bord latéral du scalenus anterior. Il traverse ensuite médialement le bord du scalenus anterior parallèlement à la veine jugulaire interne qui se trouve en inféro-médial. À ce stade, elle est profonde par rapport au fascia prévertébral, à l'artère cervicale transverse et à l'artère suprascapulaire.
Au niveau du bord médial antéro-inférieur du scalenus anterior, le nerf phrénique gauche croise la première partie de l'artère sous-clavière gauche, puis l'artère thoracique interne située légèrement en dessous. Passant inférieurement avec l'artère thoracique interne latéralement, il se trouve en profondeur de la veine brachiocéphalique gauche et de la première articulation costochondrale gauche. Elle reçoit une branche péricardiophrénique de l'artère thoracique interne qui suit son cours distal.
À l'intérieur du thorax, le nerf phrénique se poursuit inférieurement et légèrement latéralement sur la face antérolatérale de la crosse de l'aorte, séparé du nerf vague postérieur droit par la veine intercostale supérieure gauche.
Il descend ensuite en avant de la racine du poumon gauche, entre le péricarde fibreux médialement et la plèvre pariétale latéralement. Enfin, il s'incurve en bas et en avant pour atteindre la surface du diaphragme qu'il perce en avant du tendon central et latéralement du péricarde. Il forme alors trois branches à la face inférieure du diaphragme : antérieure, latérale et postérieure. Celles-ci se ramifient de façon radiale à partir du point de perforation pour alimenter l'ensemble du muscle, à l'exception de sa périphérie.
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