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On pense que le kératocanthome provient des follicules pileux. L'histoire naturelle d'une lésion typique tend à confirmer cette hypothèse ; à l'instar du cycle de croissance d'un cheveu, il y a une période de croissance rapide suivie d'une régression rapide. Une autre cause suggérée pour la régression est le "rejet" immunitaire, mais il y a peu de preuves à l'appui.
Au départ, les parois du follicule pileux s'épaississent en raison de la croissance excessive de l'épiderme. Ce phénomène empiète rapidement sur la tige du cheveu et la détruit. La kératine est produite de manière excessive et forme un bouchon central dans la lésion. Les cellules épithéliales montrent des signes de prolifération avec de nombreuses mitoses.
Cette phase est suivie d'une phase statique avec peu de mitoses. Enfin, une régression se produit, les cellules épithéliales restantes se kératinisant. Une réaction inflammatoire se produit dans le stroma environnant. La croissance différentielle fait que la lésion remonte généralement à la surface où le bouchon kératinique se détache. Une cicatrice en est la conséquence fréquente.
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