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Le kératoacanthome disparaît généralement spontanément. Des cas de kératoacanthome classique se transformant en carcinome épidermoïde ont été rapportés ; il s'agit soit d'une erreur de diagnostic de la tumeur d'origine, soit d'un véritable changement néoplasique. En cas de doute sur le diagnostic ou la récurrence d'un kératoacanthome présumé, la meilleure solution est la biopsie d'excision. Toutefois, il ne faut pas supposer qu'un kératoacanthome à croissance rapide ou récidivant après une intervention chirurgicale est devenu malin. La croissance rapide peut être une caractéristique de l'histoire naturelle normale. Dans les modèles animaux, des récidives ont été observées lorsque la lésion initiale avait été éradiquée de manière incomplète.
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