La différenciation proximale à distale (PD) du bourgeon de membre en croissance se produit par une interaction précise et dynamique entre le mésoderme sous-jacent et l'ectoderme sus-jacent. Le mésoderme stimule l'ectoderme sus-jacent pour former une couche de cellules pseudostratifiées appelée crête ectodermique apicale (CAA). Le rôle du mésoderme dans la détermination de la structure spécifique du site est confirmé par la transplantation du mésoderme de la jambe du poussin dans la région de l'aile : les orteils se développent à l'extrémité de l'aile. De même, la nécessité de la couche de l'ARE est démontrée par son élimination, ce qui empêche la formation des membres. La greffe de la couche AER sur des sites ectopiques stimule l'apparition de nouveaux doigts.
Une fois que l'ARE s'est formée, elle stimule les cellules mésenchymateuses situées en dessous pour former une couche de prolifération appelée zone de progression (PZ). L'ARE empêche les cellules de la PZ de se différencier en sécrétant un morphogène, que l'on pense être le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) isoformes 2, 4 et 8. Le FGF se diffuse à nouveau dans la PZ pour stimuler la prolifération, mais lorsque les cellules mésodermiques ont été déplacées de l'extrémité la plus proximale de la PZ, elles ne sont plus exposées à son influence. Les cellules peuvent alors commencer à se différencier. Les cellules qui quittent la ZP tôt se différencient en structures plus proximales, tandis que celles qui la quittent plus tard sont séquentiellement plus distales en termes de différenciation.
L'influence des isoformes du FGF peut être déduite de l'application exogène au mésoderme somitique du flanc dans des modèles animaux, ce qui entraîne
Au niveau moléculaire, le FGF active le gène Msx-1 qui code pour un facteur de transcription dans la ZP. Msx-1 influence ensuite l'expression des gènes Hox dans la ZP. En effet, l'ordre exact d'expression des gènes Hox peut être utilisé pour identifier la spécificité de la structuration dans le bourgeon de membre en développement. Les gènes Hox sont activés dans une série de domaines qui se chevauchent dans le temps et dans l'espace. Ils peuvent influencer l'expression des gènes en se liant directement à l'ADN. Ils sont également sous l'influence simultanée de morphogènes spécifiant d'autres axes, tels que le produit du gène du hérisson sonique (Shh) qui est impliqué dans le schéma antéro-postérieur (AP).
Les anomalies du schéma proximal et distal peuvent entraîner des déficiences transversales telles que l'amélie et la symbrachydactylie. Les anomalies des schémas PD et AP peuvent conduire à des déficiences intercalaires et à la phocomélie.
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