SGLT 2 et absorption rénale du glucose dans le rein

L'importance du rôle des reins dans l'homéostasie du glucose est de mieux en mieux comprise :

• le développement d'une classe pharmacologique d'agents antidiabétiques ciblant le rein a fourni des options thérapeutiques supplémentaires pour la gestion du diabète sucré de type 2 (DT2)
  • les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) diminuent la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne une augmentation de l'excrétion urinaire du glucose et des réductions ultérieures des concentrations plasmatiques de glucose et d'hémoglobine glycosylée.

Filtration et réabsorption du glucose dans les reins

• les individus en bonne santé sont capables de maintenir une homéostasie glycémique étroite en régulant étroitement la production, la réabsorption et l'utilisation du glucose
  
  
• chez les personnes non diabétiques, environ 180 g de glucose sont filtrés quotidiennement par les glomérules rénaux, puis réabsorbés dans le tubule contourné proximal (TCP)
  • ce processus est assuré par des transporteurs passifs - les transporteurs de glucose facilités (GLUT) - et des co-transporteurs actifs - les co-transporteurs sodium-glucose (SGLT). Il existe six SGLT identifiés, dont deux (SGLT1 et SGLT2) sont considérés comme les plus importants.
  • la glycosurie (c'est-à-dire l'excrétion de glucose par les reins) ne se produit que si la capacité maximale des diverses protéines de transport du glucose (350 mg de glucose/min) est dépassée. Ce phénomène était autrefois considéré comme un marqueur de pathologie, mais une autre explication est qu'en empêchant les hausses excessives de la glycémie, la glucurèse atténue les effets néfastes associés à l'hyperglycémie.
    
    
• les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose-2 agissent en inhibant le SGLT2 dans le PCT, afin d'empêcher la réabsorption du glucose et de faciliter son excrétion dans l'urine.
  
  
• lorsque le glucose est excrété, son taux plasmatique diminue, ce qui entraîne une amélioration de tous les paramètres glycémiques
  • ce mécanisme d'action dépend de la glycémie et est indépendant de l'action de l'insuline. Par conséquent, le risque d'hypoglycémie est minime et il n'y a pas de risque de surstimulation ou de fatigue des cellules bêta. Comme leur mode d'action repose sur une fonction glomérulaire-tubulaire rénale normale, l'efficacité des SGLT2i est réduite chez les personnes souffrant d'insuffisance rénale[1].
  • Le glucose est filtré par le tubule, puis transporté par les cellules épithéliales tubulaires à travers la membrane basolatérale dans le capillaire péritubulaire. Dans des conditions optimales, lorsque la charge tubulaire en glucose est d'environ 120 mg/min ou moins, il n'y a pas de perte de glucose dans l'urine
    • cependant, lorsque la charge en glucose dépasse environ 220 mg/min (seuil de glucose), le glucose commence à apparaître dans l'urine.
      
      
• la glycosurie associée à l'utilisation des inhibiteurs du SGLT2 est liée à une perte calorique nette d'environ 200-300 kcla/jour[2], qui entraîne à son tour une réduction du poids corporel, allant de 1 à 5 kg, en partie par déplétion volumique mais aussi par perte de masse grasse[1].
  
  
• Les inhibiteurs du SGLT2 induisent également une légère diurèse osmotique (miction de 400 ml supplémentaires par jour), ce qui expliquerait les baisses de la pression artérielle systolique de 2 à 5 mmHg associées au traitement par SGLT2i[3].

Notes :

• la la capacité rénale maximale de réabsorption tubulaire (Tm) du glucose est plus importante dans les modèles animaux de diabète de type 1 et de type 2
  • chez les personnes atteintes de diabète de type 1, Mogensen et al. ont montré que la Tm du glucose est augmentée. Des résultats contradictoires ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 2
  • d'un point de vue clinique, la cause la plus fréquente de la glycosurie est le diabète
    • les patients n'excrètent pas de glucose dans l'urine tant que la concentration de glucose dans le sang n'est pas supérieure à 180 mg/dl, ce qui ne se produit normalement pas chez les personnes non diabétiques
• le transport transépithélial du glucose implique les deux classes de transporteurs de glucose, les SGLT et les transporteurs de glucose à diffusion facilitée (GLUT)
  • la réabsorption rénale du glucose se produit principalement dans le segment S1 du tubule proximal par l'action coordonnée du SGLT2 et du GLUT2 situés respectivement dans les membranes luminale et basolatérale
  • seule une petite quantité résiduelle de glucose est réabsorbée dans le segment S3, où le SGLT1 est présent dans la membrane luminale et co-exprimé avec le GLUT1 dans la membrane basolatérale.
  • l'absorption intestinale du glucose se produit principalement dans le duodénum et dans la partie initiale du jéjunum, et implique la co-expression de SGLT1 et GLUT2
    • dans tous ces processus, Les SGLT présents dans la membrane luminale transportent le glucose de la lumière vers le milieu intracellulaire, où le glucose s'accumule en générant un gradient qui favorise son transport par les GLUT de la membrane basolatérale, du cytoplasme vers l'interstitium.

Référence :

• 1. Kalra S. Sodium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) inhibitors : A review of their basic and clinical pharmacology. Diabetes Ther 2014;5(2):355-366
• 2. MacEwen A, McKay GA, Fisher M. Drugs for diabetes : paart 8 SCGLT2 inhibitors. Br J Cardiol 2012;19:26-9
• 3. Bailey AV, Day C. Le rôle des inhibiteurs du SGLT2 dans le diabète de type 2. Br J Fam Med 2014;2(4). https://www.bjfm.co.uk/media/6893/bjfm_july_29-30_32-33_diabetes.pdf
• 4. Mogensen CE. Maximum tubular reabsorpiton capacity for glucose and renal hemodynamics during rapid hypertonic glucose infusion in normal and diabetic subjects. Scan J Clin Lab Invest 1971;28:101-9.