Comme les phénothiazines, les tricycliques ont des actions étendues sur le système nerveux et présentent donc un grand nombre d'effets secondaires potentiels. On pensait autrefois que leur effet antidépresseur commun était dû à l'inhibition de la recapture au niveau des synapses monoaminergiques centrales et à l'augmentation subséquente de la concentration du transmetteur au niveau des récepteurs. Cependant, le moment de l'apparition de l'effet antidépresseur ne correspond pas à cette inhibition de la recapture, et certains antidépresseurs plus récents ne sont pas de puissants inhibiteurs de la recapture. Il semble désormais probable qu'ils agissent par une altération secondaire de la sensibilité des récepteurs post-synaptiques et de la transmission des monoamines.
Certains composés tricycliques sont fortement anticholinergiques, ce qui entraîne de nombreux effets secondaires, ou fortement antihistaminiques, ou les deux. La plupart sont moins fortement antisérotoninergiques et antiémétiques (antidopamine) que la chlorpromazine.
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