Contraception et épilepsie

• Les antiépileptiques (AED) inducteurs d'enzymes hépatiques augmentent le métabolisme de la progestérone et des œstrogènes. Étant donné que les concentrations de ces hormones peuvent diminuer de 50 % ou plus, il est nécessaire d'adapter les schémas contraceptifs afin d'éviter toute grossesse
• Le NICE précise (1) :
  • si une femme ou une adolescente prenant des antiépileptiques inducteurs enzymatiques choisit de prendre une pilule contraceptive combinée, il convient de se reporter à la notice (SPC) et à l’édition actuelle du BNF pour obtenir des conseils sur la posologie
    
    
  • la pilule progestative seule n’est pas recommandée comme méthode contraceptive fiable chez les femmes et les adolescentes prenant des antiépileptiques inducteurs enzymatiques
    
    
  • l’implant progestatif n’est pas recommandé chez les femmes et les jeunes filles prenant des antiépileptiques inducteurs enzymatiques
    
    
  • l’utilisation de méthodes de barrière supplémentaires doit être discutée avec les femmes et les jeunes filles prenant des antiépileptiques inducteurs enzymatiques et une contraception orale ou recevant des injections à effet retard de progestatif
    
    
  • si une contraception d’urgence est nécessaire chez les femmes et les jeunes filles prenant des antiépileptiques inducteurs enzymatiques, le type et la dose de contraception d’urgence doivent être conformes à la notice (SPC) et à l’édition actuelle du BNF
    
    
  • Il convient d’expliquer aux femmes et aux adolescentes sous lamotrigine que l’utilisation simultanée de tout contraceptif à base d’œstrogènes peut entraîner une réduction significative des taux de lamotrigine et conduire à une perte de contrôle des crises. Lorsqu’une femme ou une adolescente commence ou arrête de prendre ces contraceptifs, il peut être nécessaire d’ajuster la dose de lamotrigine

Un guide complet concernant la contraception orale et l’utilisation de médicaments inducteurs enzymatiques a été publié (2) :

• médicaments inducteurs enzymatiques susceptibles de diminuer l’efficacité contraceptive :
  • antiépileptiques (par exemple : carbamazépine, eslicarbazépine, fosphénytoïne, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rufinamide, topiramate)
    
    
  • les antibactériens (par exemple : rifabutine, rifampicine)
    
    
  • antirétroviraux (par exemple : éfavirenz, névirapine). Le ritonavir réduit la biodisponibilité des œstrogènes et peut réduire celle des progestatifs en induisant la glucuronidation
    
    
  • antidépresseurs (par exemple, le millepertuis – une préparation à base de plantes)
    
    
  • autres (par exemple : modafinil, bosentan, aprépitant, lumacaftor)
    
• Utilisation de méthodes contraceptives lorsque la femme prend un inducteur enzymatique (et dans les 28 jours suivant l'arrêt du traitement)
  
  
  • les femmes qui commencent un traitement par des médicaments inducteurs enzymatiques doivent être informées des interactions potentielles avec la contraception hormonale et se voir proposer une méthode fiable non affectée par les inducteurs enzymatiques
    
    
  • les femmes sous médicaments inducteurs enzymatiques qui ont besoin d’une contraception d’urgence (CU) doivent être informées des interactions potentielles avec les méthodes orales et se voir proposer un stérilet au cuivre. Si un stérilet au cuivre n’est pas acceptable ou adapté, une double dose de contraception d’urgence à base de lévonorgestrel (CU-LNG) peut être utilisée
    
    
  • L'utilisation à court terme de médicaments inducteurs enzymatiques (< 2 mois) peut être gérée de manière plus souple que l'utilisation à long terme. Il peut être approprié de poursuivre la méthode en associant une utilisation régulière et rigoureuse de préservatifs
    
    
  • Contraceptif hormonal combiné (CHC) (2)
    • non recommandé – recommander une autre méthode
      
      
    • Il convient toujours de conseiller aux femmes prenant de la rifampicine et de la rifabutine de passer à une autre méthode. Si une femme souhaite conserver le choix avec d’autres médicaments inducteurs enzymatiques, envisager l’utilisation d’un minimum de 50 µg (30 µg plus 20 µg) d’éthinylestradiol (EE) pendant la durée du traitement et pendant les 28 jours suivants, selon un schéma continu ou en « tricycle » avec une pause de 4 jours sans pilule
      • cette méthode convient aux femmes prenant des médicaments inducteurs enzymatiques (à l’exception du topiramate, qui est tératogène) quelle que soit la durée du traitement (7)
        • la dose totale combinée d’éthinylestradiol provenant des deux pilules monophasiques doit être d’au moins 50 microgrammes par jour. Exemple de schéma thérapeutique : utilisation de deux pilules COC monophasiques contenant chacune 30 microgrammes d’éthinylestradiol (soit un total de 60 microgrammes d’éthinylestradiol).
          
          
    • Des saignements intermenstruels peuvent indiquer de faibles concentrations sériques d’EE. Après avoir exclu d’autres causes (par exemple, une chlamydia), la dose d’EE peut, à titre exceptionnel, être augmentée jusqu’à un maximum de 70 µg d’EE, sur avis d’un spécialiste
      
      
    • L’utilisation de deux patchs ou de deux anneaux n’est pas recommandée
      
      
  • Pilule progestative (POP)
    • Non conseillé – recommander une méthode alternative
      
      
  • Implant progestatif seul
    • non recommandé – recommander une autre méthode
      
      
  • DMPA, injectable progestatif seul : acétate de médroxyprogestérone à libération prolongée
    • aucune interaction – aucune précaution supplémentaire n’est nécessaire
      
      
  • système intra-utérin à base de lévonorgestrel (SIU-LNG)
    • aucune interaction – aucune précaution supplémentaire n’est nécessaire
      
      
  • Dispositifs intra-utérins à base de cuivre (DIU-Cu)
    • aucune interaction - aucune précaution supplémentaire n'est nécessaire

Une étude de la MHRA concernant les médicaments antiépileptiques pendant la grossesse indique (6) :

Résumé des principales conclusions de l'étude

• Lamotrigine – Les études portant sur plus de 12 000 grossesses exposées à la lamotrigine en monothérapie montrent systématiquement que la lamotrigine, à des doses d'entretien, n'est pas associée à un risque accru de malformations congénitales majeures

• Lévétiracétam – Les études portant sur plus de 1 800 grossesses exposées au lévétiracétam ne suggèrent pas de risque accru de malformations congénitales majeures

• Tant pour la lamotrigine que pour le lévétiracétam, les données sur les issues neurodéveloppementales sont plus limitées que celles concernant les malformations congénitales. Les études disponibles ne suggèrent pas de risque accru de troubles ou de retard neurodéveloppementaux associés à une exposition in utero à la lamotrigine ou au lévétiracétam ; toutefois, les données sont insuffisantes pour exclure définitivement la possibilité d’un risque accru

• Pour les autres antiépileptiques clés, les données montrent :
  • un risque accru de malformations congénitales majeures associé à l’utilisation de la carbamazépine, du phénobarbital, de la phénytoïne et du topiramate pendant la grossesse
  • la possibilité d’effets indésirables sur le développement neurologique des enfants exposés in utero au phénobarbital et à la phénytoïne
  • un risque accru de retard de croissance fœtale associé à l’utilisation de la phénobarbital, du topiramate et de la zonisamide pendant la grossesse

Mesures à prendre par les prescripteurs

• Au début du traitement et dans le cadre de la réévaluation annuelle recommandée pour les patientes épileptiques, les spécialistes doivent discuter avec les femmes des risques associés aux antiépileptiques et à l’épilepsie non traitée pendant la grossesse, et réévaluer leur traitement en fonction de leur état clinique et de leur situation personnelle – nous avons élaboré une fiche d’information sur la sécurité pour faciliter cette discussion

• Orienter de toute urgence les femmes qui envisagent une grossesse vers un spécialiste afin qu’elles bénéficient de conseils sur leur traitement antiépileptique

• Toutes les femmes sous médicaments antiépileptiques qui envisagent une grossesse devraient se voir prescrire 5 mg par jour d’acide folique avant toute possibilité de grossesse

• Pour la lamotrigine, le lévétiracétam ou tout autre médicament antiépileptique pouvant être utilisé pendant la grossesse, il est recommandé de
  • recourir à une monothérapie dans la mesure du possible
  • d'utiliser la dose efficace la plus faible (voir ci-dessous les conseils clés sur la surveillance posologique, notamment pour la lamotrigine et le lévétiracétam)
  • signaler tout effet indésirable suspecté chez la mère ou le bébé au programme « Yellow Card »

Rappel des conseils à donner aux femmes épileptiques

• N’arrêtez pas de prendre vos médicaments antiépileptiques sans en avoir discuté avec votre médecin

• Si vous prenez un médicament antiépileptique et que vous pensez être enceinte, consultez d’urgence un médecin, notamment pour obtenir une orientation urgente vers votre spécialiste

• Lisez les notices d’information destinées aux patients qui accompagnent vos médicaments ainsi que les autres informations fournies par votre professionnel de santé

Conseils concernant les méthodes contraceptives recommandées en cas d’utilisation de rifampicine ou de rifabutine (7) :

• utilisez la méthode recommandée, à savoir l'acétate de médroxyprogestérone à libération prolongée ou un dispositif intra-utérin, chez les femmes prenant de la rifampicine ou de la rifabutine, car ces médicaments sont de puissants inducteurs enzymatiques
• n’utilisez pas de contraceptifs hormonaux combinés (oraux, patch ou anneau vaginal) ni de contraceptifs progestatifs purs (pilule et implant) chez les femmes prenant de la rifampicine ou de la rifabutine.

Remarques :

• Métabolisme - induction enzymatique
  • Le cytochrome P-450 est la famille d’enzymes la plus importante dans le métabolisme des médicaments
    • Si les enzymes du cytochrome P-450 sont induites, le métabolisme des médicaments pris en association peut être accru, ce qui peut réduire leur effet clinique. Une fois leur administration commencée, ces médicaments peuvent induire les enzymes du cytochrome P-450 en l’espace de 2 jours et les effets atteignent généralement leur maximum en l’espace d’une semaine. Après l’arrêt du traitement, les enzymes retrouvent généralement leur niveau d’activité initial en moins de 4 semaines
    • Si les enzymes du cytochrome P-450 sont inhibées, le métabolisme des médicaments pris en association peut être réduit, ce qui peut entraîner une toxicité et une augmentation des effets indésirables
      
      
• Les inducteurs enzymatiques et la pilule combinée
  • L’activité enzymatique ne revient pas à la normale avant plusieurs semaines après l’arrêt d’un médicament inducteur enzymatique ; par conséquent, des mesures contraceptives appropriées sont nécessaires pendant 4 semaines pour que les enzymes hépatiques retrouvent leur fonctionnalité normale (2)
    • il convient donc de poursuivre la prise de doses plus élevées de COC, avec ou sans protection contraceptive supplémentaire, pendant 4 semaines après l’arrêt du médicament antiépileptique (4)
      • Cette période doit être prolongée à 8 semaines après une utilisation plus prolongée d’inducteurs enzymatiques. Dans tous les cas, la phase de transition post-arrêt (PFI) doit être omise lors du retour à un COC standard ou à faible dose (4)
        
        
• Autres (2)
  • la lamotrigine (antiépileptique) et la griséofulvine (antifongique) ne sont pas considérées comme des médicaments inducteurs enzymatiques ; toutefois, l’efficacité contraceptive peut être réduite en cas d’utilisation concomitante. La signification clinique de cet effet est inconnue
    • Il convient d’informer les femmes sous lamotrigine que les CHC peuvent interagir avec la lamotrigine ; cela pourrait entraîner une diminution du contrôle des crises ou une toxicité liée à la lamotrigine. Les risques liés à l’utilisation des CHC pourraient l’emporter sur les bénéfices (5)
  • Modulateurs des récepteurs progestatifs :
    • des données récentes suggèrent que la mise en place rapide d’une contraception hormonale après l’administration d’acétate d’ulipristal (UPA) dans le cadre d’une contraception d’urgence (CU) pourrait réduire l’efficacité de cette dernière. Il existe également un risque théorique que l’acétate d’ulipristal (par exemple EllaOne pour la contraception d’urgence ou Esmya pour le traitement des fibromes) puisse réduire l’efficacité de la contraception hormonale, bien que cela n’ait pas été démontré à ce jour dans des études cliniques
    • Il convient de conseiller aux femmes d’attendre 5 jours après la prise d’acétate d’ulipristal à des fins de contraception d’urgence (UPA-CU) avant de commencer une contraception hormonale combinée. Les femmes doivent être informées qu’elles doivent utiliser des préservatifs de manière fiable ou s’abstenir de tout rapport sexuel pendant les 5 jours d’attente, puis jusqu’à ce que leur méthode contraceptive soit efficace (5)
      

Référence :

1. NICE. Épilepsies chez les enfants, les adolescents et les adultes. Recommandation NICE NG217. Publiée en avril 2022, dernière mise à jour en janvier 2025
2. Faculté de santé sexuelle et reproductive – Recommandations cliniques. Recommandations cliniques : Interactions médicamenteuses avec la contraception hormonale. Mai 2022.
3. BNF 7.3.1
4. Service pharmaceutique spécialisé du NHS (mai 2019). Quelle pilule contraceptive combinée convient à une patiente prenant des médicaments inducteurs d’enzymes hépatiques, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine ou la rifabutine ?
5. FSRH (juillet 2019, modifié en octobre 2023). Contraception hormonale combinée
6. MHRA (janvier 2021). Médicaments antiépileptiques pendant la grossesse : recommandations mises à jour à la suite d’une évaluation exhaustive de la sécurité. Drug Safety Update, volume 14, numéro 6 : janvier 2021 : 1
7. Service pharmaceutique spécialisé du NHS (mars 2025). Utilisation d’une contraception avec des médicaments inducteurs enzymatiquess