exagamglogène autotemcel dans le traitement de la bêta-thalassémie dépendante de transfusions

• L'exagamglogène autotemcel (exa-cel ; Casgevy) est un nouveau traitement autologue à base de cellules souches, administré en dose unique, issu d'une modification génétique ex vivo par la technologie CRISPR/Cas9
• recommandée par le NICE dans le cadre d’un accord d’accès contrôlé (MAA) via le Fonds pour les médicaments innovants (IMF) comme option thérapeutique pour le traitement de la bêta-thalassémie dépendante de transfusions (TDT) chez les personnes âgées de 5 ans et plus
• indiquée chez les patients pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est cliniquement indiquée, mais pour lesquels aucun donneur apparenté compatible au niveau des antigènes leucocytaires humains (HLA) n’est disponible

Mécanisme d’action et technologie

• des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) CD34+ autologues sont prélevées chez le patient et modifiées ex vivo à l’aide de la technologie non virale CRISPR/Cas9
• L’édition génétique ciblée perturbe la région amplificatrice spécifique à la lignée érythroïde du gène BCL11A, qui réprime normalement la production de gamma-globine après la naissance
• La perturbation du gène BCL11A réactive l’expression de la gamma-globine, entraînant la production d’hémoglobine fœtale (HbF) fonctionnelle
• l'augmentation de l'HbF intracellulaire se combine à l'alpha-globine pour remplacer la bêta-globine adulte déficiente, corrigeant ainsi l'érythropoïèse inefficace et éliminant le besoin clinique de transfusions de globules rouges (GR)

Parcours clinique et administration

• Prélèvement de cellules souches : les cellules souches hématopoïétiques (HSPC) CD34+ sont prélevées par aphérèse selon des protocoles de mobilisation standard
• Fabrication ex vivo : les cellules prélevées sont soumises à une modification génétique par CRISPR/Cas9 dans un centre centralisé, puis cryoconservées
• conditionnement myéloablatif : les patients reçoivent un conditionnement à forte dose de busulfan afin de vider les niches de la moelle osseuse avant la perfusion cellulaire
• Perfusion et prise de greffe : exa-cel est administré en une seule perfusion intraveineuse, nécessitant une hospitalisation en isolement jusqu’à la prise de greffe réussie des neutrophiles et des plaquettes

Rôle des soins primaires et suivi post-traitement

• orientation et identification : envisager l’orientation ou la consultation d’un centre régional spécialisé dans les hémoglobinopathies pour les patients atteints de TDT âgés de 5 ans ou plus qui ne disposent pas d’un donneur frère ou sœur compatible HLA
• Indépendance transfusionnelle : les essais cliniques démontrent une indépendance transfusionnelle durable (> 90 % des patients évaluables), supprimant ainsi la nécessité de transfusions régulières de globules rouges et d’un traitement par chélateurs du fer
• Surveillance de la surcharge en fer des organes : Exa-Cel empêche toute nouvelle accumulation de fer, mais les lésions organiques préexistantes induites par le fer (par exemple, insuffisance cardiaque, maladie hépatique, diabète, hypogonadisme, ostéoporose) nécessitent un suivi continu en médecine générale et une supervision par un spécialiste
• Risques liés au conditionnement : le busulfan myéloablatif à forte dose comporte un risque significatif d’infertilité et d’insuffisance ovarienne primaire ; la préservation de la fertilité doit être organisée avant le conditionnement
• Risque d’infection post-greffe : surveiller l’apparition de complications infectieuses tardives après la greffe et veiller à ce que la revaccination soit effectuée conformément aux protocoles des soins tertiaires spécialisés

Résumé des données cliniques

• Données de l’essai principal (CLIMB-THAL-111) : plus de 90 % des patients évaluables ont maintenu une hémoglobine moyenne pondérée ≥ 9,0 g/dL sans transfusions de globules rouges pendant au moins 12 mois consécutifs
• Récupération de l’hémoglobine : les taux d’hémoglobine totale ont augmenté pour atteindre ≥ 11,0 g/dl au mois 3 et ≥ 12,0 g/dl au mois 6, grâce à une expression durable et pancellulaire de l’HbF
• qualité de vie : des améliorations statistiquement significatives ont été rapportées pour l’ensemble des critères d’évaluation validés déclarés par les patients (EQ-5D, FACT-G, BMTS)

Référence :

1. Institut national pour la santé et l’excellence clinique (NICE). Exagamglogène autotemcel pour le traitement de la bêta-thalassémie dépendante des transfusions chez les personnes âgées de 5 ans et plus. Guide d’évaluation technologique du NICE [TA1003]. Publié en septembre 2024 ; mis à jour en octobre 2026.
2. Locatelli F, Lang P, Corbacioglu S, et al. Indépendance transfusionnelle après administration d’exagamglogène autotemcel chez des patients atteints de bêta-thalassémie dépendante des transfusions. HemaSphere. 2023 ; 7(S3) : S270.