Janus kinases (JAK)

Les Janus kinases (JAK) constituent une famille de tyrosine kinases intracellulaires non réceptrices.

• est une famille de tyrosine kinases cytoplasmiques non réceptrices qui comprend quatre membres, à savoir JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2
  • Les JAK sont associées à leurs récepteurs de surface cellulaire correspondants et transduisent les signaux provenant des cytokines, ainsi que de certaines hormones, telles que l'hormone de croissance et la prolactine.
  • Les JAK transduisent la signalisation des cytokines par la voie JAK-STAT, qui régule la transcription de plusieurs gènes impliqués dans les conditions inflammatoires, immunitaires et cancéreuses (1).
    • JAK1 semble jouer un rôle dans des affections telles que :
      • la dermatite prurigineuse
      • la rhinite allergique
      • l'asthme
      • les maladies inflammatoires de l'intestin
    • L'inhibition des molécules JAK1 et JAK2 avec une activité inhibitrice de JAK1 et JAK2 a également apporté des bénéfices thérapeutiques dans le traitement de :
      • la polyarthrite rhumatoïde
      • psoriasis
      • le prurit
    • inhibition de JAK3 plusieurs inhibiteurs sélectifs de JAK3 ont été évalués pour leur efficacité dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
    • Les inhibiteurs sélectifs de TYK2 peuvent également être utiles dans le traitement des maladies auto-immunes.

La signalisation JAK/STAT dans la pathogenèse des néoplasmes myéloprolifératifs (MPN)

Un rôle central de la signalisation JAK/STAT dans la pathogenèse des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) a été découvert en identifiant la mutation somatique JAK2V617F chez plus de 95 % des patients atteints de polycythémie vera (PV) et chez plus de 50 % des patients atteints de thrombocytose essentielle et de myélofibrose primitive (2,3,4).

• La mutation JAK2 V617F est une mutation somatique acquise présente chez la majorité des patients atteints d'un cancer myéloprolifératif.
• la mutation JAK2 V617F peut également être présente chez des individus ne présentant pas de signes manifestes de cancer myéloprolifératif
• l'activation de la signalisation JAK2 par les mutations JAK2, CALR et MPL est devenue une priorité pour le développement de thérapies ciblées pour les patients atteints de NMP (3).
• Les inhibiteurs de JAK2 représentent désormais une norme de soins cliniques pour certaines formes de NMP et offrent des avantages importants aux patients atteints de NMP.

Référence :

• Nielsen C, Birgens HS, Nordestgaard BG, Kjaer L, Bojesen SE. The JAK2 V617F somatic mutation, mortality and cancer risk in the general population. Haematologica. 2011 Mar;96(3):450-3
• Bader MS, Meyer SC. JAK2 dans les néoplasmes myéloprolifératifs : Still a Protagonist. Pharmaceuticals (Bâle). 2022 Jan 28;15(2):160. doi : 10.3390/ph15020160. PMID : 35215273 ; PMCID : PMC8874480.
• Schieber M, Crispino JD, Stein B. Myélofibrose en 2019 : aller au-delà de l'inhibition de JAK2. Blood Cancer J. 2019 Sep 11;9(9):74. doi : 10.1038/s41408-019-0236-2. PMID : 31511492 ; PMCID : PMC6739355.
• Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. Vue d'ensemble des inhibiteurs de JAK approuvés dans le monde entier. Pharmaceutics. 2022 Mai 6;14(5):1001