Les kinases Janus (JAK)

Les kinases Janus (JAK) constituent une famille de tyrosine kinases intracellulaires non liées à un récepteur

• Il s'agit d'une famille de tyrosine kinases cytoplasmiques non liées à un récepteur qui comprend quatre membres, à savoir JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2
  • Elles sont associées à leurs récepteurs de surface cellulaire correspondants et transmettent les signaux provenant des cytokines, ainsi que de certaines hormones, telles que l'hormone de croissance et la prolactine
  • Les JAK transmettent les signaux des cytokines par le biais de la voie JAK-STAT, qui régule la transcription de plusieurs gènes impliqués dans les processus inflammatoires, immunitaires et cancéreux (1)
    • La JAK1 semble jouer un rôle dans des pathologies telles que :
      • la dermatite prurigineuse
      • la rhinite allergique
      • l’asthme
      • les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
    • L'inhibition des molécules JAK1 et JAK2 par des inhibiteurs de JAK1 et JAK2 a également apporté des bénéfices thérapeutiques dans le traitement de :
      • la polyarthrite rhumatoïde
      • le psoriasis
      • prurit
    • inhibition de JAK3 : plusieurs inhibiteurs sélectifs de JAK3 ont été évalués quant à leur efficacité dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
    • Les inhibiteurs sélectifs de TYK2 pourraient également s'avérer utiles dans le traitement des maladies auto-immunes

La voie de signalisation JAK/STAT dans la pathogenèse des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP)

Un rôle central de la voie de signalisation JAK/STAT dans la pathogenèse des néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) a été mis en évidence grâce à l’identification de la mutation somatique JAK2V617F chez plus de 95 % des patients atteints de polyglobulie vraie (PV) et chez plus de 50 % des patients atteints de thrombocytose essentielle et de myélofibrose primaire (2,3,4)

• La mutation JAK2 V617F est une mutation somatique acquise présente chez la majorité des patients atteints d’un cancer myéloprolifératif
• La mutation JAK2 V617F peut également être fréquente chez des individus ne présentant aucun signe manifeste de cancer myéloprolifératif
• L’activation de la voie de signalisation JAK2 par des mutations de JAK2, CALR et MPL est devenue un axe prioritaire pour le développement de thérapies ciblées destinées aux patients atteints de NMP (3)
• Les inhibiteurs de JAK2 constituent désormais la norme de prise en charge clinique pour certaines formes de NMP et offrent des avantages importants aux patients atteints de NMP

Références :

1. Nielsen C, Birgens HS, Nordestgaard BG, Kjaer L, Bojesen SE. La mutation somatique JAK2 V617F, la mortalité et le risque de cancer dans la population générale. Haematologica. Mars 2011 ; 96(3) : 450-3.
2. Bader MS, Meyer SC. JAK2 dans les néoplasmes myéloprolifératifs : toujours un acteur de premier plan. Pharmaceuticals (Bâle). 28 janvier 2022 ; 15(2) : 160. doi : 10.3390/ph15020160. PMID : 35215273 ; PMCID : PMC8874480.
3. Schieber M, Crispino JD, Stein B. La myélofibrose en 2019 : au-delà de l’inhibition de JAK2. Blood Cancer J. 11 septembre 2019 ; 9(9) : 74. doi : 10.1038/s41408-019-0236-2. PMID : 31511492 ; PMCID : PMC6739355.
4. Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. Aperçu complet des inhibiteurs de JAK homologués à l’échelle mondiale. Pharmaceutics. 6 mai 2022 ; 14(5) : 1001.