Le sang à transfuser doit être rhésus négatif et compatible avec le sang de la mère. D'autres caractéristiques importantes sont le CMV négatif, à 37 degrés C.
Le volume de sang doit être le double de celui du nourrisson, soit 180 ml par kg, ce qui permet de remplacer environ 90 % des cellules du nourrisson.
L'échange doit se dérouler sur deux ou trois heures ; le sang est généralement perfusé par une voie veineuse et le sang est prélevé à quelques minutes d'intervalle par une voie artérielle. La quantité prélevée doit être égale à la quantité perfusée. Il faut veiller à rincer la ligne artérielle après chaque prélèvement d'une aliquote de sang afin d'éviter la formation de caillots.
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