Les trois gènes humains RAS (KRAS, NRAS et HRAS) sont les oncogènes les plus fréquemment mutés dans le cancer humain et apparaissent dans 90 % des cancers du pancréas, 35 % des cancers du poumon et 50 % des cancers du côlon (1,2,3).
Les protéines RAS sont des interrupteurs binaires, passant de l'état ON à l'état OFF au cours de la transduction du signal.
- ces interrupteurs sont normalement étroitement contrôlés, mais dans les maladies liées à RAS, comme le cancer, des mutations dans les gènes RAS ou leurs régulateurs rendent les protéines RAS actives de manière persistante
- KRAS est l'isoforme principalement mutée dans les cancers du pancréas, du poumon et du côlon.
- le gène KRAS muté est un facteur majeur de transformation maligne dans les tumeurs du pancréas et dans l'adénocarcinome du poumon, car les mutations sont détectées dans les lésions précoces, conservées dans toutes les métastases et sont une caractéristique de l'exposition à la fumée de tabac, respectivement (2)
- dans le cancer du côlon, les mutations du gène KRAS surviennent à un stade précoce dans environ 50 % des cas
- NRAS est l'isoforme prédominante mutée dans les mélanomes cutanés et la leucémie myélogène aiguë.
- HRAS est l'isoforme prédominante mutée dans le cancer de la vessie.
- Les raisons de cette forte prévalence de la mutation du gène RAS dans les cancers et de la mutation préférentielle dans certains types de cancers restent à élucider.
Les trois gènes RAS humains qui codent pour quatre petites guanosine triphosphatases (GTPases) sont KRAS4A, KRAS4B, HRAS et NRAS.
- Le gène RAS est un composant de la voie de signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), qui est activée par un ligand se liant à un récepteur tyrosine kinase (RTK) tel que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
- Le RAS existe à l'état non actif (GDP, guanosine diphosphatase) ou actif (GTP) et la transition entre ces deux états est responsable des événements de transduction du signal se produisant à partir du récepteur de la surface cellulaire vers l'intérieur de la cellule, ce qui est crucial pour la croissance et la différenciation cellulaires (1).
- dans des conditions physiologiques
- la commutation est catalysée par deux facteurs d'échange de guanine connus sous le nom de SOS1/2, qui favorisent l'activation des protéines RAS en stimulant l'échange de GDP contre GTP et les protéines activant la GTPase (GAP), qui à leur tour accélèrent l'hydrolyse du GTP médiée par le RAS
- la forme de RAS liée au GTP est l'état activé et, avec l'insensibilité aux GAP cytosoliques, représente le défaut biochimique clé des protéines RAS mutantes, qui entraîne une accumulation persistante de la protéine active liée au GTP et l'activation de multiples effecteurs en aval.
Référence :
- Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS : mission possible ? Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828-851.
- Prior IA, Lewis PD, Mattos C. Une étude complète des mutations de Ras dans le cancer. Cancer Res. 2012;72:2457-2467.
- McCormick F. KRAS as a therapeutic target. Clin Cancer Res. 2015;21:1797-1801