L'immunité protectrice dans la lèpre est associée à l'immunité à médiation cellulaire T. Un patient atteint de lèpre tuberculoïde présente une forte réponse lymphoproliférative aux mitogènes et aux antigènes de M. leprae et présente une prépondérance de lymphocytes T auxiliaires/inducteurs CD4 infiltrés dans les granulomes, avec quelques cellules CD8 et seulement un bacille acido-alcoolique occasionnel. Dans la lèpre lépromateuse, c'est l'inverse qui se produit, avec de nombreux bacilles acido-alcoolo-résistants et des cellules T négligeables dans les granulomes.
Seule une minorité d'individus exposés à une infection par M. leprae développent la lèpre car ils sont capables de résister à la maladie en établissant une immunité protectrice. Les études HLA ont révélé que HLA-DR2 est associé au développement de la lèpre tuberculoïde. D'autres associations HLA sont en cours d'étude.
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