Les neurones relais de la corne dorsale transmettent l'entrée sensorielle de la douleur depuis la périphérie. Leur activité est inhibée par les interneurones locaux et les systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques descendants. Les voies locales et descendantes peuvent être activées par les enképhalines endogènes, soit dans le tronc cérébral, soit dans la moelle épinière. Les enképhalines agissent sur les récepteurs opiacés à ces deux endroits.
Les analgésiques narcotiques sont similaires aux enképhalines et agissent principalement sur le sous-type mu des récepteurs opiacés dans la substance grise périaqueducale, le noyau du raphé et la moelle épinière pour inhiber l'entrée nocioceptive ascendante. La stimulation des récepteurs à d'autres endroits explique les effets secondaires courants :
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