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Au cours de cette phase, les globules rouges sont infectés par les micromérozoïtes. Dans les globules rouges, les micromérozoïtes passent par plusieurs stades de développement jusqu'à ce qu'ils se transforment en mérozoïtes. Cette forme parasitaire asexuée est présente à un moment variable à partir du moment où l'homme a été inoculé avec le sporozoïte. Chez P. vivax, ce délai est d'environ 12 jours, chez P. falciparum, il est d'environ 9 jours.
Les globules rouges envahis dépendent de la forme de Plasmodium qui a été inoculée au patient. P. falciparum envahit tous les globules rouges. P. vivax et P. ovale envahissent de préférence les jeunes globules rouges et les réticulocytes. P. malariae envahit de préférence les globules rouges sénescents.
Les mérozoïtes passent ensuite par un cycle au cours duquel ils traversent les différents stades de développement pour produire d'autres mérozoïtes. À la fin de chaque cycle, les globules rouges se rompent et les mérozoïtes sont libérés dans la circulation. Les mérozoïtes peuvent alors envahir d'autres globules rouges et le cycle recommence. Le cycle se produit environ toutes les 48 heures dans le cas d'une infection par P. falciparum, toutes les 48 à 72 heures dans le cas de P. vivax et P. ovale, et toutes les 72 heures dans le cas d'une infection par P. malariae.
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