Étude CLEAR Outcomes - l'acide bempédique et les résultats cardiovasculaires chez les patients intolérants aux statines
L'acide bémpédoïque est le premier inhibiteur de petite taille de l'ATP-citrate lyase, un composant de la voie de biosynthèse du cholestérol qui agit en amont de la bêta-hydroxy-bêta-méthylglutaryl-coenzyme A.
- L'acide bémpédoïque est un promédicament qui est activé par l'acyl-CoA synthétase-1 à très longue chaîne, une enzyme qui n'est pas présente dans le muscle squelettique
- L'acide bémpédoïque agit donc sur la même voie que les statines, mais l'absence de l'enzyme activatrice dans le muscle squelettique peut empêcher les effets indésirables musculaires associés aux statines (1).
- dans les essais cliniques de phase 2 et de phase 3, l'acide bémpédoïque a réduit de manière significative les lipoprotéines athérogènes et les niveaux de protéine C-réactive de haute sensibilité (hsCRP), et a été associé à un faible risque d'effets indésirables généralement associés aux statines, tels que les symptômes liés aux muscles et l'apparition d'un nouveau diabète sucré.
Acide bempédoïque - Étude CLEAR Outcomes (résultats cardiovasculaires chez les patients intolérants aux statines)
- Conception de l'étude
- essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo
- les patients inclus doivent présenter toutes les caractéristiques suivantes
- (i) maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie ou risque élevé de développer une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse,
- (ii) intolérance documentée aux statines, et
- (iii) un LDL-C >=2,6 mmol/l sous traitement hypolipidémiant maximalement toléré.
- randomisés pour recevoir un traitement à base d'acide bémpédoïque à raison de 180 mg par jour ou un placebo correspondant, dans le cadre d'un traitement médical conforme aux directives.
- le critère d'évaluation principal était le MACE à 4 composantes, défini comme un infarctus du myocarde non fatal, un accident vasculaire cérébral non fatal, une revascularisation coronarienne ou un décès d'origine cardiovasculaire.
- L'essai a été conçu pour se poursuivre jusqu'à ce que 1620 patients présentent un critère d'évaluation primaire, avec un minimum de 810 événements ischémiques graves (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal), une durée de traitement minimale de 36 mois et une exposition médiane au traitement prévue de 42 mois (2).
- Résultats de l'étude (3)
- 13 970 patients au total ont été randomisés
- 6992 ont été assignés au groupe acide bémpédoïque et 6978 au groupe placebo
- la durée médiane du suivi était de 40,6 mois
- le taux moyen de cholestérol LDL au départ était de 3,5 mmol/l dans les deux groupes, et après 6 mois, la réduction du taux était plus importante avec l'acide bempédique qu'avec le placebo, de 0,75 mmol/l
- après 6 mois, l'acide bémpédoïque a réduit le LDL-c de 21,7 % et la hsCRP (high sensitivity CRP) de 22,2 %.
- en comparaison, une réduction de 0,6 % du LDL-c et une augmentation de 2,2 % de la hsCRP ont été observées dans le groupe placebo à 6 mois.
- l'incidence d'un événement primaire a été significativement plus faible avec l'acide bémpédoïque qu'avec le placebo (819 patients [11,7 %] contre 927 [13,3 %] ; (réduction du risque absolu de 1,6 %). Le nombre de patients à traiter (NNT) était de 63
- rapport de risque, 0,87 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,79 à 0,96 ; P=0,004)
- les 3 premiers critères d'évaluation secondaires ont également été réduits par l'acide bémpédoïque :
- une réduction de 15 % de la MACE à 3 composantes (HR 0,85, 95 % IC 0,76-0,96, P=0,006, ARR 1,3 %),
- une réduction de 23 % des infarctus mortels ou non mortels (HR 0,77, 95 %CI 0,66-0,91, P=0,002, ARR 1,1 %), et une réduction de 19 % des cas de revascularisation coronarienne (HR 1,1 %, P=0,002, ARR 1,1 %).
- une réduction de 19 % de la revascularisation coronarienne (HR 0,81, 95 %CI 0,72-0,92, P=0,001, ARR 1,4 %).
- L'acide bémpédoïque n'a pas eu d'effets significatifs sur les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non mortels, les décès d'origine cardiovasculaire et les décès toutes causes confondues.
- incidence de la goutte (3,1 % vs. 2,1 %) Nombre nécessaire pour nuire (NNH) = 100, cholélithiase (2,2 % vs. 1,2 %) NNH = 100, insuffisance rénale (11,5 % vs. 8.6%) (NNH = 34), un taux élevé d'enzymes hépatiques (4,5% vs. 3,0%) (NNH=66) et une hyperuricémie (10,9% vs. 5,6%) (NNH=19) étaient plus élevés dans le groupe acide bémpédoïque que dans le groupe placebo.
- conclusion :
- L'étude CLEAR Outcomes a montré que chez les patients en prévention primaire et secondaire intolérants aux statines, l'acide bémpédoïque réduisait le risque de survenue du critère composite principal, à savoir l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal, la revascularisation coronarienne ou le décès d'origine cardiovasculaire.
Dans une sous-analyse de l'acide bémpédoïque en prévention primaire des maladies cardiovasculaires chez des patients intolérants aux statines (3) :
- 4206 participants ont été recrutés avec un risque cardiovasculaire élevé mais sans événement cardiovasculaire antérieur. Dans ce sous-groupe, le traitement par l'acide bémpédoïque, à raison de 180 mg par jour, a été associé à une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs (rapport de risque, 0,70).
- l'âge moyen des participants était de 68 ans, 59 % étaient des femmes et 66 % souffraient de diabète
- un suivi d'une durée médiane de 39,9 mois a été associé à une réduction significative du risque pour le critère d'évaluation principal (111 événements [5,3 %] contre 161 événements [7,6 %] ; rapport de risque ajusté [HR], 0,70 [IC à 95 %, 0,55-0,89] NNT=43 ; P=.002)
Référence :