Fibrates et augmentation de la créatinine plasmatique

• une augmentation modérée et réversible des taux de créatinine plasmatique est un effet secondaire courant des fibrates
  • une augmentation de la créatininémie a été rapportée dans des études portant sur le fénofibrate, le bézafibrate et le ciprofibrate (1)
    • une augmentation des taux de créatinine a été observée chez des patients dont la fonction rénale de base était normale et chez ceux dont la fonction rénale de base était altérée, ainsi que chez des patients ayant subi une transplantation rénale et chez des patients n'ayant pas subi de transplantation.
    • la capacité du gemfibrozil à augmenter la créatininémie est largement débattue et, pour certains auteurs, le gemfibrozil présenterait un meilleur profil de sécurité que le fénofibrate ou le clofibrate à cet égard (2)
    • on ne sait pas si l'effet sur la créatinine plasmatique résulte d'un effet lié ou non au PPAR alpha
      • plusieurs hypothèses ont été proposées concernant le mécanisme sous-jacent à l'augmentation de la créatinine sérique induite par les fibrates
        • une augmentation parallèle de l'urée plasmatique a été signalée, ce qui a conduit à l'hypothèse que l'augmentation de la créatininémie reflétait une altération de la fonction rénale (3)
          • il a été proposé que l'altération de la fonction rénale puisse être liée à une diminution de la régulation de la cyclooxygénase (COX-2) dans les reins, médiée par les PPAR alpha, et à la diminution de la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices qui en résulte.
          • A l'appui de cette hypothèse, le clofibrate et le ciprofibrate, mais pas le gemfibrozil, ont inhibé la production de prostaglandines vasodilatatrices.
        • une autre hypothèse est que l'augmentation de la créatinine sérique est basée sur des changements de l'hémodynamique rénale (4)
          • a proposé que les fibrates induisent une natriurèse, conduisant à une déplétion volumique et par conséquent à une augmentation de l'urée et de la créatinine.
            • Toutefois, cette théorie a été contestée par ceux qui affirment que si ce mécanisme était réel, une augmentation disproportionnée de l'urée sérique par rapport à la créatinine sérique serait attendue, ce qui n'a pas été observé dans la plupart des études publiées.
        • certains rapports suggèrent que l'augmentation de la créatinine sérique induite par les fibrates ne reflète pas une détérioration de la fonction rénale puisque d'autres estimateurs plus précis du DFG ne sont pas affectés
          • les auteurs de ces études ont proposé que les fibrates augmentent la créatininémie en augmentant la production quotidienne nette de créatinine, probablement d'origine musculaire (4,5)
  • bien que le rôle de l'activation de PPAR alpha dans le mécanisme de l'augmentation de la créatininémie induite par les fibrates ne soit pas encore clairement compris, les effets délétères potentiels de certains fibrates, mais pas tous, sur la fonction rénale suggèrent que leur utilisation clinique chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale doit être soigneusement examinée
  • les autorités médicales recommandent également une évaluation fréquente des taux d'urée et de créatinine plasmatiques chez les patients normaux sous fibrates (1).

Référence :

• 1. Rubestrunk A et al. Safety issues and prospects for future generations of PPAR modulators Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 2007 ; 1771 (8) : 1065-1081.
• 2. Broeders N et al. Fibrate term-induced increase in blood urea and creatinine : is gemfibrozil the only innocuous agent ?.Nephrol. Dial. Transplant. 2000;15 : 1993-1999.
• 3. Lipscombe et al. Deterioration in renal function associated with previous termfibratenext term therapy. Clin. Nephrol. 2001;55 : 39-44.
• 4. Hottelart C et al. Fenofibrate increases blood creatinine, but does not change the glomerular filtration rate in patients with mild renal insufficiency. Nephrologie 1999;20 (1999) : 41-44.
• 5. Hottelart C et al. Fenofibrate increases creatininemia by increasing metabolic production of creatinine. Nephron 2002 ; 92 : 536-541.