Transport du cholestérol HDL et du cholestérol inverse
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- Le rôle protecteur des HDL contre l'athérosclérose serait dû en partie au processus de transport inverse du cholestérol, par lequel l'excès de cholestérol libre (CF) est éliminé des cellules des tissus périphériques, tels que les macrophages de la paroi artérielle, et renvoyé au foie pour excrétion dans la bile.
- l'hydrolyse des réserves intracellulaires d'esters de cholestérol (EC) génère du CF. Plusieurs molécules clés jouent un rôle dans le transport inverse du cholestérol, notamment la protéine cassette de liaison à l'ATP A1 (ABCA1), la lécithine:cholestérol acyltransférase (LCAT) et le récepteur scavenger de classe B, type I (SR-BI). Des modèles animaux ont montré qu'une activité compromise de l'ABCA1 entraîne une athérogenèse accélérée et précoce (1). La promotion du transport inverse du cholestérol pourrait en théorie contribuer à réduire l'athérosclérose.
Figure 1 : HDL et transport inverse du cholestérol (d'après www.lipidsonline.org)
- régulation de l'efflux de cholestérol dans le macrophage
- le transporteur cellulaire ABCA1 est une protéine essentielle qui transporte l'excès de cholestérol libre (CF) hors de la cellule vers un accepteur, l'apo A-I pauvre en lipides.
- La transcription du gène ABCA1 est régulée par l'hétérodimère de récepteurs nucléaires récepteur X du foie/rétorinoïde X (LXR/RXR). Les oxystérols cellulaires semblent être l'un des ligands endogènes du LXR et favorisent la transcription de l'ABCA1. Les oxystérols sont générés à partir du cholestérol libre. La transcription du LXR est également influencée par les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes alpha (PPAR-alpha) et PPAR-gamma.
Figure 2 : Régulation de l'efflux de cholestérol dans le macrophage (d'après www.lipidsonline.org)
Manipulation pharmacologique de l'efflux de cholestérol
- La manipulation pharmacologique de l'efflux de cholestérol dans les macrophages suscite un grand intérêt. Les fibrates, qui sont des agonistes PPAR-alpha, et les thiazolidinediones (TZD), ou glitazones, qui sont des agonistes PPAR-gamma, sont déjà disponibles et peuvent augmenter le taux de HDL et réduire l'athérosclérose en partie grâce à ce mécanisme. De nouveaux agents ciblant les PPAR sont également en cours de développement. Des agents ciblant les LXR ou les RXR sont également en cours de développement en tant que stratégies potentielles pour réguler l'ABCA1 et favoriser l'efflux de cholestérol.
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