COMPASS - aspirine plus rivaroxaban pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les personnes atteintes d'une maladie coronarienne ou d'une maladie artérielle périphérique

Résultats cardiovasculaires pour les personnes utilisant des stratégies d'anticoagulation - COMPASS

COMPASS est un essai clinique randomisé en double aveugle comparant le rivaroxaban associé à l'aspirine à l'aspirine seule chez les personnes souffrant d'une maladie coronarienne stable ou d'une maladie artérielle périphérique et présentant un risque élevé d'événements ischémiques (1,2,3,4,5,6).

• L'essai COMPASS a montré que le rivaroxaban associé à l'aspirine était associé à moins d'événements cardiovasculaires indésirables, mais à plus d'événements hémorragiques majeurs par rapport à l'aspirine seule.

Description : L'objectif de l'étude était d'évaluer les stratégies d'anticoagulation avec le rivaroxaban chez les patients atteints d'athérosclérose stable.

Conception de l'étude

• Randomisée
• Parallèle
• En aveugle

Les patients atteints d'athérosclérose stable ont été randomisés entre le rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour et l'aspirine (n = 9 152) et le rivaroxaban 5 mg deux fois par jour seul (n = 9 117) ou l'aspirine seule (n = 9 126).

• Nombre total d'inscrits : 27 395
• Durée du suivi : 23 mois en moyenne
• Âge moyen des patients : 68 ans
• Pourcentage de femmes : 23
• Pourcentage de patients diabétiques : 38%.

Critères d'inclusion :

• Athérosclérose dans >= 2 lits vasculaires ou deux facteurs de risque supplémentaires (tabagisme, diabète, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque ou accident ischémique cérébral non lacunaire >= 1 mois).

Critères d'exclusion :

• Risque élevé de saignement
• Accident vasculaire cérébral dans un délai d'un mois ou antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou lacunaire
• Insuffisance cardiaque sévère avec FEVG < 30 % ou NYHA III ou IV
• DFG estimé < 15mL/min
• Nécessité d'une double thérapie antiplaquettaire, d'une autre thérapie antiplaquettaire sans aspirine ou d'une thérapie anticoagulante orale
• Maladie non cardiovasculaire connue associée à un mauvais pronostic ou augmentant le risque d'effets indésirables des médicaments de l'étude
• Antécédents d'hypersensibilité ou contre-indication connue au rivaroxaban, à l'aspirine, au pantoprazole, aux excipients ou aux procédures de l'étude
• Traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• Toute maladie hépatique connue avec coagulopathie
• Les sujets qui sont enceintes, qui allaitent ou qui sont en âge de procréer et qui sont sexuellement actifs sans contraception.

Principaux résultats :

• Le principal critère d'évaluation, à savoir l'incidence des décès d'origine cardiovasculaire, des infarctus du myocarde ou des accidents vasculaires cérébraux, a été observé chez 4,1 % des patients du groupe rivaroxaban plus aspirine, contre 4,9 % des patients du groupe rivaroxaban seul et 5,4 % des patients du groupe aspirine seule (p < 0,001 pour le groupe rivaroxaban plus aspirine contre le groupe aspirine seule ; p = 0,12 pour le groupe rivaroxaban seul contre le groupe aspirine seule). Le critère principal d'efficacité était le même dans tous les sous-groupes testés
  • Le nombre nécessaire à traiter (NNT) pour le résultat primaire dans le groupe rivaroxaban plus aspirine versus aspirine seule était de 77.
  • le suivi moyen de l'étude a été de 23 mois (après l'arrêt prématuré de l'essai en raison de l'atteinte du seuil d'efficacité provisoire).
  • Le NICE a noté que (1) le rivaroxaban associé à l'aspirine a montré une réduction du risque relatif statistiquement significative de 24 % des événements cardiovasculaires majeurs par rapport à l'aspirine (HR 0,76, intervalle de confiance à 95 % [IC] 0,66 à 0,86 ; p<0,001).
    • deux des composantes individuelles du résultat composite primaire ont également montré des réductions de risque relatif statistiquement significatives dans le groupe de traitement : 42 % pour l'AVC ischémique (HR 0,58, 95% CI 0,44 à 0,76 ; p<0,001) et 22 % pour le décès d'origine cardiovasculaire (HR 0,78, 95% CI 0,64 à 0,96 ; p=0,02).
    • conclut que le rivaroxaban associé à l'aspirine réduit le risque d'événements cardiovasculaires par rapport à l'aspirine seule, et que l'effet le plus important concerne les accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

Résultats secondaires :

• mortalité toutes causes confondues : 3,4 % pour le rivaroxaban plus aspirine, 4,0 % pour le rivaroxaban seul, contre 4,1 % pour l'aspirine seule (p = 0,01 pour le rivaroxaban plus aspirine contre l'aspirine seule ; p = 0,67 pour le rivaroxaban seul contre l'aspirine seule)
• tous les accidents vasculaires cérébraux : 0,9 % pour le rivaroxaban plus aspirine, 1,3 % pour le rivaroxaban seul, vs. 1,6 % pour l'aspirine seule (p < 0,001 pour le rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine seule ; p = 0,12 pour le rivaroxaban seul vs. aspirine seule)
• accident vasculaire cérébral ischémique : 0,7 % pour le rivaroxaban plus aspirine, 0,9 % pour le rivaroxaban seul, vs. 1,4 % pour l'aspirine seule (p < 0,001 pour le rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine seule ; p = 0,004 pour le rivaroxaban seul vs. aspirine seule)
• accident vasculaire cérébral hémorragique : 0,2 % pour le rivaroxaban plus aspirine, 0,3 % pour le rivaroxaban seul, vs. 0,1 % pour l'aspirine seule (p = 0,33 pour le rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine seule ; p = 0,005 pour le rivaroxaban seul vs. aspirine seule)
  
  
• Hémorragie majeure : 3,1 % pour le rivaroxaban plus aspirine, 2,8 % pour le rivaroxaban seul, vs. 1,9 % pour l'aspirine seule (p < 0,001 pour le rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine seule, p < 0,001 pour le rivaroxaban seul vs. aspirine seule)
  • Nombre nécessaire pour nuire (NNH) pour les hémorragies majeures pour rivaroxaban + aspirine contre aspirine pour 83
  • Le NICE a noté que le rivaroxaban associé à l'aspirine augmentait le risque d'hémorragie majeure.
    • le principal critère d'évaluation de la sécurité dans COMPASS était l'hémorragie majeure, sur la base d'une modification des critères de la Société internationale de thrombose et d'hémostase (ISTH).
      • Les saignements majeurs ont été définis comme un ensemble de saignements mortels et/ou de saignements symptomatiques dans une zone ou un organe critique (tels que les saignements intracrâniens, intraspinaux, intraoculaires, rétropéritonéaux, intraarticulaires ou péricardiques, intramusculaires avec syndrome des loges, ou les saignements dans le site chirurgical nécessitant une réopération) et/ou les saignements entraînant une hospitalisation (avec ou sans nuitée).
      • le risque d'hémorragie majeure, tel que défini par les critères ISTH modifiés, a augmenté de 70 % dans le groupe rivaroxaban plus aspirine par rapport au groupe aspirine seule (HR 1,70, IC 95 % 1,40 à 2,05 ; p<0,001)
        
        
• Diagnostic de cancer : 4,0 % pour le groupe rivaroxaban plus aspirine, 4,0 % pour le groupe rivaroxaban seul contre 3,8 % pour le groupe aspirine seule.
  • Il convient de noter que dans 77,1 % des cas, le cancer gastro-intestinal a été diagnostiqué dans les six mois suivant une hémorragie gastro-intestinale, tandis que dans 88,7 % des cas, le cancer génito-urinaire a été diagnostiqué dans les six mois suivant une hémorragie gastro-intestinale.

COMPASS PAD : parmi les 7 470 participants atteints de maladie artérielle périphérique (MAP), 4 129 présentaient une MAP symptomatique, 1 919 une maladie carotidienne et 1 422 une maladie coronarienne avec un indice cheville-brachiale <0,9.

• Événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) : 5,0 % pour le rivaroxaban associé à l'aspirine, 6,0 % pour le rivaroxaban seul, contre 7,0 % pour l'aspirine seule (p = 0,005 pour le rivaroxaban associé à l'aspirine contre l'aspirine seule ; p = 0,19 pour le rivaroxaban seul contre l'aspirine seule).
• Événements indésirables majeurs au niveau des membres (MALE) : 1,5 % pour le rivaroxaban associé à l'aspirine, 1,9 % pour le rivaroxaban seul, contre 2,6 % pour l'aspirine seule (p = 0,01 pour le rivaroxaban associé à l'aspirine contre l'aspirine seule ; p = 0,07 pour le rivaroxaban seul contre l'aspirine seule).
• Hémorragie majeure : 3,0 % pour le rivaroxaban plus aspirine, 3,0 % pour le rivaroxaban seul, vs. 2,0 % pour l'aspirine seule (p = 0,009 pour le rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine seule ; p = 0,004 pour le rivaroxaban seul vs. aspirine seule)

COMPASS CAD : 24 824 sujets souffraient d'une maladie coronarienne.

• MACE : 4,0 % pour le rivaroxaban associé à l'aspirine, 5,0 % pour le rivaroxaban seul, contre 6,0 % pour l'aspirine seule (p < 0,0001 pour le rivaroxaban associé à l'aspirine contre l'aspirine seule ; p = 0,094 pour le rivaroxaban seul contre l'aspirine seule).
• Hémorragie majeure : 3,0 % pour le rivaroxaban plus aspirine, 3,0 % pour le rivaroxaban seul, vs. 2,0 % pour l'aspirine seule (p < 0,0001 pour le rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine seule ; p < 0,0001 pour le rivaroxaban seul vs. aspirine seule)

COMPASS-CABG : cette sous-étude a randomisé 1 448 patients de l'essai COMPASS 4 à 14 jours après un pontage aorto-coronarien.

• Insuffisance du greffon : 9,1% pour le rivaroxaban plus aspirine, 7,8% pour le rivaroxaban seul, vs. 8,0% pour l'aspirine seule (p = 0,45 pour le rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine seule ; p = 0,75 pour le rivaroxaban seul vs. aspirine seule).

Insuffisance cardiaque COMPASS : 5 902 sujets ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et de maladie coronarienne ou de paralysie médullaire ont été inclus dans l'étude.

• MACE : 5,5% pour le rivaroxaban plus aspirine, 6,3% pour le rivaroxaban seul, vs. 7,9% pour l'aspirine seule ; rivaroxaban plus aspirine vs. aspirine seule (hazard ratio [HR] 0,68, intervalle de confiance à 95% [IC] 0,53-0,86), rivaroxaban seul vs. aspirine seule (HR 0,80, IC à 95% 0,63-1,01).
• Hospitalisation pour insuffisance cardiaque : Le rivaroxaban associé à l'aspirine vs l'aspirine seule a été associé à un bénéfice plus important chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque vs ceux n'en souffrant pas (p pour l'interaction = 0,05).
• Mortalité toutes causes confondues : L'association rivaroxaban plus aspirine vs aspirine seule a été associée à un bénéfice plus important chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque vs ceux n'en souffrant pas (p pour l'interaction = 0,05).

Risque vasculaire COMPASS : Dans cette analyse, les sujets ont été classés comme étant à haut risque selon le score REACH (2 lits vasculaires ou plus affectés, antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale) ou le score CART (2 lits vasculaires ou plus affectés, antécédents d'insuffisance cardiaque ou de diabète).

• Caractéristiques à haut risque -REACH, MACE, ischémie aiguë d'un membre ou amputation vasculaire totale : 5,8 % avec le rivaroxaban associé à l'aspirine vs 8,0 % avec l'aspirine (événements évités pour 1 000 patients traités [IC 95 %] = 36 [21-52]).
• Caractéristiques à haut risque -ART, MACE, ischémie aiguë d'un membre ou amputation vasculaire totale : 5,6 % avec le rivaroxaban associé à l'aspirine vs 7,5 % avec l'aspirine (événements évités pour 1 000 patients traités [IC à 95 %] = 33 [19-47]).
• Caractéristiques à haut risque-REACH, saignements graves : 1,1 % avec le rivaroxaban associé à l'aspirine contre 0,8 % avec l'aspirine (événements provoqués pour 1 000 patients traités [IC 95 %] = 3 [-4 à 9]).
• Caractéristiques à haut risque-CART, hémorragie grave : 1,0 % avec le rivaroxaban associé à l'aspirine contre 0,8 % avec l'aspirine (événements pour 1 000 patients traités [IC 95 %] = 1 [-4 à 6]).

Différences de sexe dans l'étude COMPASS : 22 % des sujets étaient des femmes et 78 % des hommes.

• Pour le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral :
  • Rapport de risque pour le rivaroxaban plus aspirine vs aspirine seule chez les femmes = 0,72
  • Rapport de risque pour le rivaroxaban plus aspirine vs aspirine seule pour les hommes = 0,76 (p pour l'interaction = 0,75).
• Hémorragie majeure :
  • Rapport de risque pour le rivaroxaban plus aspirine vs aspirine seule pour les femmes = 2,22
  • Rapport de risque pour le rivaroxaban plus aspirine vs aspirine seule pour les hommes = 1,60 (p pour l'interaction = 0,19)

NICE suggère (1) :

• le clopidogrel n'est pas un comparateur pertinent pour l'ensemble de la population de COMPASS
  • Les experts cliniques ont expliqué que le clopidogrel est le traitement antiplaquettaire préféré des personnes souffrant d'une maladie artérielle périphérique (sur la base du guide d'évaluation technologique du NICE pour la prévention des événements vasculaires occlusifs), mais qu'il n'est pas un comparateur pertinent pour l'ensemble de la population du COMPASS. En effet, l'aspirine est le traitement privilégié pour la prévention secondaire des maladies cardiovasculaires chez les personnes souffrant d'une maladie coronarienne stable, et le clopidogrel n'est recommandé que lorsque l'aspirine n'est pas adaptée en raison d'une contre-indication ou d'une hypersensibilité.
• la comparaison indirecte du rivaroxaban avec le ticagrelor ne fournit pas d'estimations fiables de l'efficacité relative ou du risque de saignement
  • conclut que COMPASS et PEGASUS présentent trop de différences pour permettre une estimation fiable de l'efficacité relative ou du risque de saignement du rivaroxaban plus aspirine par rapport au ticagrelor plus aspirine.

Interprétation :

• chez les patients présentant une athérosclérose stable, le rivaroxaban associé à l'aspirine a été associé à moins d'événements cardiovasculaires indésirables, mais à plus d'événements hémorragiques majeurs par rapport à l'aspirine seule.
• le bénéfice clinique net semble favorable pour les patients à haut risque
  • Anand et al (2) notent
    • l'utilisation d'une faible dose de rivaroxaban deux fois par jour, associée à 100 mg d'aspirine une fois par jour, réduit la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral, l'ischémie aiguë des membres et l'amputation, par rapport à l'aspirine seule. Bien qu'il y ait une augmentation des saignements entraînant plus d'hospitalisations, il n'y a pas d'excès d'hémorragies fatales, d'hémorragies intracrâniennes ou d'hémorragies dans les organes critiques. L'association d'une faible dose de rivaroxaban deux fois par jour et d'aspirine pourrait remplacer l'aspirine seule en tant que traitement standard chez les patients souffrant d'une maladie artérielle périphérique stable et ne présentant pas de risque élevé d'hémorragie.
• le rivaroxaban seul n'est pas plus efficace que l'aspirine seule
• le rivaroxaban associé à l'aspirine par rapport à l'aspirine seule a été associé à une réduction de tous les accidents vasculaires cérébraux et des accidents ischémiques cérébraux
• le rivaroxaban seul comparé à l'aspirine seule n'a pas été associé à une réduction de tous les AVC
• le nombre d'AVC hémorragiques était très faible dans tous les groupes de traitement ; toutefois, on a observé une augmentation non significative de ce résultat dans le groupe rivaroxaban plus aspirine par rapport au groupe aspirine seule, et une augmentation significative de ce résultat dans le groupe rivaroxaban seul par rapport au groupe aspirine seule. Les résultats étaient les mêmes chez les patients souffrant de MAP, de CAD, d'insuffisance cardiaque et chez les femmes.

Le rivaroxaban associé à l'aspirine s'est avéré efficace pour prévenir à la fois les MACE et les MALE chez les patients souffrant d'une MAP.

• les saignements sont un résultat important ; par conséquent, le bénéfice clinique net devra être soigneusement examiné dans le cadre de cette stratégie
  • Les hémorragies gastro-intestinales et gastro-intestinales doivent inciter à rechercher un nouveau diagnostic de cancer dans le même organe.
• Le rivaroxaban associé à l'aspirine (ou le rivaroxaban seul) n'a pas permis d'améliorer les taux de perméabilité des greffons de pontage.

Une nouvelle analyse de l'essai COMPASS dans l'année qui a suivi l'étude (8) :

• l'analyse a montré que les patients ayant abandonné le rivaroxaban et l'aspirine au profit de l'aspirine non étudiée présentaient un taux similaire de décès d'origine cardiovasculaire et un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral par rapport aux patients ayant reçu de l'aspirine seule.
• l'abandon du rivaroxaban et de l'aspirine au profit de l'aspirine non étudiée a été associé à la perte des bénéfices cardiovasculaires et à un excès d'accidents vasculaires cérébraux.

Commentaire de GPnotebook (7) :

• "En lisant les détails de l'essai COMPASS l'année dernière, j'ai pensé que le risque d'hémorragie majeure ferait de l'association un paradigme clinique difficile à adopter. Le NNT pour le MACE pour l'aspirine + rivaroxaban par rapport à l'aspirine seule est de 78 sur la base de l'étude de 2 ans. Ce chiffre est cependant très proche du NNH pour l'augmentation du risque de saignement majeur pour les thérapies combinées par rapport à l'aspirine, qui est de 83. Les auteurs de l'étude notent qu'il n'y a pas eu d'incidence fatale d'hémorragie majeure, mais cela est basé sur une population de 9 152 personnes dans le bras de l'étude et il pourrait bien y avoir des hémorragies majeures fatales avec l'association lorsqu'elle est utilisée dans la pratique clinique. L'utilisation d'un IPP ou d'un antagoniste H2 peut être bénéfique lorsque les patients prennent cette association, mais cela n'est pas basé sur les données de l'essai et relève simplement de l'art de la médecine clinique (la "supposition").la "devinette"). D'autres questions se posent quant à la mise en œuvre de l'étude :
• l'exclusion de 2 320 participants après la période de rodage (en raison d'un manque d'adhésion/de tolérance) soulève des questions quant à la possibilité d'un biais de sélection et d'une moindre capacité à généraliser les résultats de l'étude
• l'arrêt prématuré de l'étude en raison de l'efficacité du rivaroxaban associé à l'aspirine par rapport à l'aspirine seule a fait craindre que l'étude ne surestime le degré de bénéfice du rivaroxaban associé à l'aspirine et ne sous-estime potentiellement le degré d'augmentation des saignements lié à ce traitement.
  
  En conclusion, je soupçonne que cette association sera initiée à partir des soins secondaires - d'après mon expérience, cela pourrait facilement être pour une admission non liée à une maladie coronarienne et simplement parce que le patient prenait de l'aspirine. Si l'association est mise en place, une discussion éclairée doit avoir lieu avec le patient sur les risques et les bénéfices de cette intervention thérapeutique recommandée par le NICE. "

Réduction du risque thromboembolique (8)

• L'analyse secondaire de l'essai COMPASS (27 395) et l'examen des données de l'étude VOYAGER PAD ont montré que les bénéfices vasculaires de l'ajout de 2,5 mg de rivaroxaban deux fois par jour à l'aspirine étaient cohérents quel que soit l'âge, le statut du cancer, le nombre de lits vasculaires concernés et la fonction rénale.

Référence :

• NICE (octobre 2019). Rivaroxaban pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les personnes atteintes d'une maladie coronarienne ou d'une maladie artérielle périphérique.
• Anand SS et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease : an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;391:219-29.
• Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease : an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;391:205-18.
• Anand SS, Eikelboom JW, Dyal L, et al, au nom des investigateurs de l'essai COMPASS. Rivaroxaban Plus Aspirine Versus Aspirine en relation avec le risque vasculaire dans l'essai COMPASS. J Am Coll Cardiol 2019;73:3271-80.
• Branch KR, Probstfield JL, Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban avec ou sans aspirine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de maladie coronarienne ou artérielle périphérique chronique : The COMPASS Trial. Circulation 2019;5 juin :
• Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al, au nom des investigateurs de l'étude COMPASS. Rivaroxaban avec ou sans aspirine dans la maladie cardiovasculaire stable. N Engl J Med 2017;377:1319-30.
• Dagenais GR, Dyal L, Bosch JJ, et al. Cardiovascular consequences of discontinuing low-dose rivaroxaban in people with chronic coronary or peripheral artery disease.Heart Published Online First : 21 May 2021. doi : 10.1136/heartjnl-2020-31875.
• Commentaire - essai COMPASS ; Dr Jim McMorran, rédacteur en chef GPnotebook (1/11/2019)
• Pogosova N et al. Rivaroxaban 2.5 mg Twice Daily Plus Aspirin Reduces Venous Thromboembolism in Patients With Chronic Atherosclerosis (Rivaroxaban 2.5 mg deux fois par jour plus aspirine réduit la thromboembolie veineuse chez les patients atteints d'athérosclérose chronique). Circulation, juin 2022