Essai N-de-1

Étude N sur 1 (1,2)

• également appelée "N-de-1" ou "essai clinique sur un seul sujet" - parfois appelée "essai sur un seul patient", elle doit son nom à la taille de son échantillon : n est égal à un (2).
  • considèrent un patient individuel comme la seule unité d'observation dans une étude portant sur l'efficacité ou les profils d'effets secondaires de différentes interventions
  • l'objectif ultime d'un essai n-de-1 est de déterminer l'intervention optimale ou la meilleure pour un patient donné à l'aide de critères objectifs fondés sur des données
  • L'essai nº 1 est un essai croisé contrôlé et randomisé portant sur un seul patient (2).
  • l'essai nº 1 permet une approche pragmatique des soins prodigués à un patient donné
    
    
• Les essais à effectif unique sont couramment utilisés dans le domaine de l'éducation et de l'apprentissage, souvent dans le cadre d'évaluations comportementales et psychologiques, mais, à l'exception des études sur les analgésiques, rarement dans le domaine médical (1).

Quelle est la différence entre un essai N-de-1 et un essai croisé ? (2)

• Dans un essai croisé randomisé, les patients sont randomisés pour recevoir l'une des deux interventions, puis ils reçoivent l'autre intervention après une période d'élimination.
  • c'est-à-dire que le patient est l'unité de randomisation (2)
  • dans un essai croisé randomisé, les participants ne reçoivent généralement qu'un seul cycle de traitement, alors que dans un essai n de 1, ils reçoivent au moins deux cycles
• dans un essai n de 1, l'unité de randomisation est l'ordre de traitement à l'intérieur d'un cycle de traitement pour un patient
  • l'essai n de 1 permet de déterminer quel est le meilleur traitement pour un patient
  • par comparaison, l'essai croisé traditionnel permet d'estimer quel traitement est le meilleur pour la population
  • Il est généralement recommandé qu'un essai n de 1 comprenne un minimum de trois cycles de traitement afin de permettre la prise de décisions correctes sur les soins à apporter au patient.

Malgré les différences entre les deux plans d'étude, ils ne conviennent tous deux qu'à l'étude de maladies chroniques stables qui ne sont pas résolues par un traitement (2).

Conception d'essais N sur 1 (1) :

• des schémas croisés simples dans lesquels l'ordre d'administration de deux composés, dont l'un peut être un placebo, est randomisé entre différents sujets participant à des études N sur 1 ont souvent été utilisés
  • un traitement ou un composé est étiqueté "A" et l'autre est étiqueté "B
  • ainsi, un plan ABAB impliquerait un plan de croisement à quatre périodes
  • le nombre et la durée des périodes croisées seraient dictés par la nature du résultat et des interventions, ainsi que par la puissance statistique associée au nombre choisi d'observations ou de points de collecte de données au cours de chaque période, compte tenu de l'effet différentiel probable des interventions
  • un plus grand nombre de périodes au cours desquelles différentes interventions sont menées, bien que plus coûteux et plus long, peut également contribuer à réduire les effets confondants d'autres modifications du mode de vie que le patient peut adopter - ou doit adopter - au cours de l'essai afin de traiter sa maladie (par exemple, modification du régime alimentaire et programme d'exercices physiques).
  • la durée des périodes de traitement peut ne pas être suffisante pour que la différence entre les modalités de traitement devienne apparente
    • il est possible que, dans le cadre d'une conception à n de 1, il n'y ait pas suffisamment de preuves en faveur d'une intervention par rapport à une autre - c'est-à-dire que la période de temps allouée n'est pas suffisante pour qu'une différence entre les traitements devienne apparente
    • si les deux interventions atteignent un objectif, mais de manière équivalente, l'une ou l'autre peut être utilisée à l'avenir
      • l'augmentation de la durée ou de la sophistication de l'essai peut aider à résoudre des problèmes d'ambiguïté de ce type
      • il s'agit d'un compromis, comme pour toute conception d'essai ; la fidélisation des patients est compromise par un essai plus long
      • il est important de s'assurer que les périodes de traitement sont suffisamment longues et que des méthodes statistiques tenant compte des effets de report sont utilisées pour analyser les données
  • l'utilisation de périodes d'élimination entre les administrations des interventions
    • les périodes d'élimination peuvent être utilisées pour lutter contre les effets de report, mais leur utilisation peut compromettre la sécurité des patients car elles peuvent aboutir à l'élimination de tous les traitements au cours de l'essai (bien qu'une telle approche ne soit pas différente, en termes d'orientation, de la randomisation d'un essai de grande envergure dans un bras placebo, ou de l'utilisation de périodes d'élimination dans un essai basé sur la population)
  • la randomisation entre différents "traitements"
    • La conception ABAB soulève au moins quatre questions connexes. Premièrement, faut-il randomiser l'ordre dans lequel les interventions sont administrées à un même patient de manière à ce qu'elles ne soient pas alternées ? Par exemple, en randomisant la séquence dans un plan à six périodes, l'ordre des traitements pourrait être AABABB ou l'ordre AAABBB, qui pourrait poser davantage de problèmes d'interprétation.
      • L'argument en faveur de l'utilisation d'une séquence randomisée, par opposition à une simple randomisation de l'intervention étiquetée A et B, pourrait être avancé si l'intention était de mener de nombreux essais n-of-1, puis d'évaluer les résultats par le biais d'une analyse combinée ou d'une méta-analyse lorsque les effets de l'ordre des traitements pourraient être intéressants.

Combinaison et évaluation de plusieurs essais nº 1

• Si plusieurs essais nº 1 portant sur les mêmes ensembles d'interventions sont lancés, il est possible de mener des études conjointes ou méta-analytiques des données générées par ces essais.
  • de telles analyses permettent d'explorer les tendances des données qui peuvent mettre en lumière les caractéristiques des patients ayant répondu à une intervention particulière, les profils d'effets secondaires, les effets de report manifestes et d'autres facteurs de confusion qui pourraient être pris en compte dans de futurs essais.

Envisager une étude portant sur le traitement par statines et les symptômes musculaires (3)

• Conception
  • série d'essais randomisés, contrôlés par placebo, de type n de 1.
• Participants
  • 200 participants qui ont récemment arrêté ou envisagent d'arrêter un traitement par statines en raison de symptômes musculaires.
• Interventions
  • Les participants ont été randomisés pour une séquence de six périodes de traitement en double aveugle (deux mois chacune) d'atorvastatine 20 mg par jour ou de placebo.
• Principaux critères d'évaluation
  • à la fin de chaque période de traitement, les participants ont évalué leurs symptômes musculaires sur une échelle visuelle analogique (0-10). L'analyse primaire a comparé les scores des symptômes dans les périodes statine et placebo.
• Résultats
  • 151 participants ont fourni des scores de symptômes pour au moins une période statine et une période placebo et ont été inclus dans l'analyse primaire. Globalement, aucune différence dans les scores des symptômes musculaires n'a été constatée entre les périodes statine et placebo (différence moyenne statine moins placebo -0,11, intervalle de confiance à 95 % - 0,36 à 0,14 ; P=0,40)). Les abandons pour cause de symptômes musculaires intolérables ont concerné 18 participants (9 %) pendant la période statine et 13 (7 %) pendant la période placebo. Deux tiers des participants ayant terminé l'essai ont déclaré avoir repris un traitement à long terme avec des statines.
• Conclusions :
  • Aucun effet global de l'atorvastatine 20 mg sur les symptômes musculaires par rapport au placebo n'a été constaté chez les participants qui avaient précédemment signalé des symptômes musculaires graves lorsqu'ils prenaient des statines. La plupart des personnes ayant terminé l'essai avaient l'intention de recommencer un traitement par statines.

Remarques :

• les aspects pratiques du protocole de traitement ont fait que les participants ont été répartis avec une probabilité égale dans l'une des huit séquences possibles, ce qui a permis de garantir que tous les participants ont reçu une période de statines et une période de placebo au cours de leurs deux premières périodes de traitement (dans un ordre aléatoire) et que personne n'a été réparti dans trois périodes séquentielles du même traitement.
• périodes de temps sous placebo ou atorvastatine
  • Les auteurs ont noté que "nos périodes de traitement de deux mois ont été conçues pour être suffisamment longues pour permettre au traitement précédent d'être éliminé et au traitement actuel d'avoir un effet. Il est toutefois possible que cette période n'ait pas été suffisamment longue pour certains de nos patients et que les résultats de l'échelle visuelle analogique aient été affectés par le traitement de la période précédente" (3).
  • une autre insuffisance possible est de savoir si une période de deux mois est suffisante pour que la myalgie apparaisse avec le traitement par statine (4)
    • dans une petite étude rétrospective portant sur 45 patients, la durée moyenne du traitement par statine avant l'apparition des symptômes musculaires était de 6,3 (écart-type 9,3) mois (de 1 semaine à 4 ans) (5).

Référence :

1. Lillie EO et al. The n-of-1 clinical trial : the ultimate strategy for individualizing medicine ?Per Med. 2011 Mar ; 8(2) : 161-173.
2. Sedgwick P. Qu'est-ce qu'un essai "n-of-1" ? BMJ 2014 ; 348 doi : https://doi.org/10.1136/bmj.g2674 (Publié le 10 avril 2014)
3. Groupe d'essai StatinWISE. Statin treatment and muscle symptoms : series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials BMJ 2021 ; 372 doi : https://doi.org/10.1136/bmj.n135 (Publié le 24 février 2021)
4. Commentaire éditorial - Jim McMorran ; Rédacteur en chef GPnotebook (13 mars 2021)
5. Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH. Outcomes in 45 patients with statin-associated myopathy.Arch Intern Med2005;165:2