La pathogénie de cette affection n'est pas claire. Dans les années 1960, on pensait qu'une forte concentration d'oxygène était le principal facteur, mais on ne pense plus qu'il s'agit là d'une explication complète. L'incidence de la maladie a chuté de manière significative lorsque des concentrations d'oxygène plus faibles ont été administrées aux bébés prématurés, mais elle est repartie à la hausse depuis que la survie de ces enfants a augmenté grâce à l'amélioration des soins néonatals.
L'immaturité de la capacité des vaisseaux sanguins de la rétine à faire face à des concentrations élevées d'oxygène et l'augmentation du flux sanguin dans les vaisseaux rétiniens provoquée par l'hyperoxie peuvent être des facteurs importants.
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