Syndrome d'Alagille (AGS)

Syndrome d'Alagille (AGS) (1,2,3)

• AGS
  • maladie autosomique dominante décrite pour la première fois en 1969 par Alagille et al.
  • prévalence de 1 cas pour 70 000 à 100 000 nouveau-nés, avec une expression variable et sans prédominance de sexe
  • L'AGS se caractérise par une insuffisance des voies biliaires intrahépatiques associée à une cholestase ; il est également connu sous les noms de « insuffisance des canaux interlobulaires » (PBID), d'atrésie biliaire intrahépatique, d'hypoplasie biliaire intrahépatique et de dysplasie artério-hépatique
  • Les critères comprennent une insuffisance histologique des voies biliaires mise en évidence par biopsie hépatique, associée à 3 des 5 signes cliniques majeurs :
• une cholestase chronique
• maladie cardiaque congénitale
• malformation squelettique
• embryotoxon postérieur oculaire
• phacie caractéristique
  • anomalie génétique associée à l'AGS, localisée sur le gène Jag1 humain, situé sur le bras court du chromosome 20 (20p12)
• Caractéristiques cliniques
  • le faciès caractéristique de l’AGS peut ne pas être évident au cours des premiers mois de vie
    • Faces de l’AGS : front large, yeux enfoncés, hypertélorisme léger, nez droit, petit menton pointu
    • Anomalie cardiovasculaire caractéristique : hypertrophie ventriculaire modérée associée à une hypoplasie ou une sténose de l'artère pulmonaire ; une tétralogie de Fallot peut également être présente
    • Un retard de croissance peut survenir
    • La cholestase apparaît généralement au cours des deux premières années de vie et peut être suffisamment grave pour entraîner des selles pâles, une urine foncée et une malabsorption
    • L’embryotoxon postérieur mentionné dans les critères cliniques est le signe ophtalmologique le plus fréquent
      • une proéminence anormale des lignes de Schwalbe dans la chambre antérieure
    • malformation squelettique
      • La malformation squelettique classique se caractérise par une vertèbre en « aile de papillon »
        • due à un défaut de fusion de l’arc antérieur
    • Parmi les autres signes cliniques mineurs possibles de l’AGS, on peut citer une maladie rénale, des endocrinopathies, des troubles d’apprentissage, des anomalies vasculaires, une voix aiguë et des manifestations dermatologiques
      • les signes cutanés peuvent constituer un élément important pour éveiller la suspicion clinique d’AGS
        • Parmi celles-ci, on trouve les xanthomes – leur localisation la plus fréquente est la face extenseuse des doigts
          • les xanthomes sont associés à une cholestase prolongée et sévère
            • Ils apparaissent progressivement à partir de 4 ans et diminuent après 10 ans, parallèlement à la baisse du taux de cholestérol due à la réduction de la cholestase
          • des plis de flexion digitaux surnuméraires, observables chez certains patients
            • presque toujours situés sur les phalanges moyennes et pouvant être présents sur un ou plusieurs doigts
          • Des xanthomes laryngés ont également été signalés ; on peut supposer que l'étiologie de ces xanthomes est similaire à celle des xanthomes cutanés, à savoir l'hypercholestérolémie
            • il pourrait également exister une prédisposition génétique déterminant la localisation des xanthomes
          • Parmi les signes dermatologiques moins courants, on note un lymphœdème des extrémités et un érythème palmaire
          • On peut observer des excoriations et une lichénification dues à un prurit intense
• Examens
  • suggérant une cholestase : élévation des taux de bilirubine conjuguée (directe), de phosphatase alcaline, de gamma-glutamyltransférase et d’aspartate aminotransférase
  • hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie
  • Une biopsie hépatique peut être réalisée pour confirmer le diagnostic
• Prise en charge
  • dépend de la gravité
    • peut inclure un soutien nutritionnel, un régime pauvre en graisses, des antihistaminiques, de l’acide ursodésoxycholique, une chirurgie cardiaque
    • Une transplantation hépatique peut être indiquée dans les cas graves
    • Un traitement efficace des xanthomes associés au syndrome d'AGS peut être obtenu après quelques semaines de traitement à l'acide ursodésoxycholique
• Pronostic
  • dépend de la gravité de la maladie
  • sans greffe hépatique, la probabilité de survie à long terme est de 50 %
  • Les résultats de l’étude GALA ont fait état d’un taux de survie du foie natif de 54 % à 10 ans et de 40 % à 18 ans ; une bilirubine totale inférieure à 5 mg/dL entre 6 et 12 mois est associée à de meilleurs résultats à long terme (4)

Référence

1. Alagille D et al. Hypoplasie ductulaire hépatique associée à un faciès caractéristique, à des malformations vertébrales, à un retard de développement physique, mental et sexuel, et à un souffle cardiaque. J Pediatr 1975 ; 86 : 63–71.
2. Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Syndrome d’Alagille : revue ciblée des caractéristiques cliniques, de la génétique et du traitement. Semin Liver Dis. Nov. 2021 ; 41(4) : 525-537.
3. Turnpenny PD, Ellard S. Syndrome d’Alagille : pathogenèse, diagnostic et prise en charge. Eur J Hum Genet. mars 2012 ; 20(3) : 251-7
4. Vandriel SM et al. Groupe d’étude de la Global ALagille Alliance (GALA). Évolution naturelle de la maladie hépatique dans une vaste cohorte internationale d’enfants atteints du syndrome d’Alagille : résultats de l’étude GALA. Hepatology. 1er février 2023 ; 77(2) : 512-529.