Génétique de l'amyotrophie spinale

L'amyotrophie spinale est une maladie autosomique récessive caractérisée par la perte de neurones moteurs dans la moelle épinière et le tronc cérébral.

• La faiblesse musculaire progressive et l'atrophie apparaissent typiquement dans la petite enfance ou dans l'enfance après une période variable de développement normal.

Le déficit en SMN est associé à la SMA

• causée par la délétion homozygote du gène SMN1 a été localisé sur le chromosome 5q11.2-13.3.
• le gène supprimé entraîne une déficience en protéine du motoneurone de survie (SMN)
• le chromosome 5q11.2-13.3 contient le gène dupliqué SMN1 et SMN2 dupliqués
  • SMN1 et SMN2 sont presque identiques, mais une différence cruciale entre les nucléotides C et T dans l'exon 7 entraîne l'exclusion de l'exon 7 de la plupart des copies de l'acide ribonucléique messager (ARNm) du gène SMN2.
  • le gène fonctionnel SMN1 fonctionnel, qui est transcrit en ARNm de pleine longueur produisant la majeure partie de la protéine SMN stable, est absent chez les personnes atteintes de SMA.
  • le gène SMN2 qui est transcrit à 80-90 % sous une forme tronquée dépourvue de l'exon 7, ne produit que des niveaux résiduels d'ARNm et de protéine SMN de pleine longueur.
  • la gravité clinique de la maladie est liée au nombre de copies du gène SMN2 en l'absence de production de SMN par le gène SMN1, SMN2 modifie phénotypiquement la sévérité de la SMA, avec le gène SMN2 étant inversement corrélé à la gravité de la maladie.

Les fonctions cellulaires de la protéine SMN sont multiples :

• l'assemblage des ribonucléoprotéines (RNP),
• la croissance des axones moteurs et le transport axonal,
• la protection contre la superoxyde dismutase 1 (SOD1),
• endocytose,
• et l'homéostasie de l'ubiquitine.

Référence :

• Thompson, TG. et al. (1995). Un nouvel ADNc détecte des microdélétions homozygotes chez plus de 50 % des patients atteints d'amyotrophie spinale de type I. Nature Genet. 9, 56-62.
• Lefebvre, S. et al. (1995). Identification et caractérisation d'un gène déterminant l'amyotrophie spinale. Cell 80, 1-20.
• Roy, N. et al. (1995). Le gène de la protéine inhibitrice de l'apoptose neuronale est partiellement supprimé chez les personnes atteintes d'amyotrophie spinale. Cell 80, 21.
• Bassell GJ, Rossoll W. Spinal Muscular Atrophy and a Model for Survival of Motor Neuron Protein Function in Axonal Ribonucleoprotein Complexes.Results Probl Cell Differ. 2009 ; 48 : 289-326.
• Swoboda KJ. SMN-targeted therapeutics for spinal muscular atrophy : are we SMArt enough yet?J Clin Invest. 2014 Feb 3 ; 124(2) : 487-490.