Les sulfonylurées sont contre-indiquées chez les patients présentant une allergie connue aux sulfamides et chez les femmes enceintes.
Des précautions doivent également être prises chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Le chlorpropamide est contre-indiqué car 20 % est excrété sans modification dans l'urine, tandis que le tolbutamide, le glicazide et le glipizide sont relativement sûrs car leurs métabolites hépatiques sont inactifs et seules de petites quantités sont excrétées sans modification dans l'urine.
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