Aspirine pour le cancer colorectal localisé altéré par PI3K

PI3K et cancer colorectal

• Les PI3K appartiennent à une famille de kinases lipidiques associées à la membrane plasmique qui peuvent phosphoryler le groupe hydroxyle 3′ du phosphatidylinositol et du phosphoinositide (1) :
  • Les PI3K sont divisées en trois classes, I, II et III, sur la base de leurs structures et de leurs fonctions.
  • les PI3K de classe IA, qui sont activées par les récepteurs à tyrosine kinase (RTK), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) et certaines oncoprotéines telles que la petite protéine G du virus du sarcome du rat (RAS), et les PI3K de classe IB, qui sont régulées exclusivement par les GPCR.
  • les PI3K de classe I sont les mieux caractérisées et sont généralement couplées à des stimuli extracellulaires
  • les PI3K de classe 1A sont divisées en trois sous-classes (α, β et δ), et la classe 1B est désignée par le terme γ
    • Les PI3Kα et PI3Kβ sont exprimés de manière ubiquitaire, tandis que les PI3Kδ et PI3Kγ sont principalement présents dans les leucocytes et les vaisseaux sanguins.
  • les PI3K de classe IA ont été signalés comme étant impliqués dans le cancer humain
  • la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR aberrante est un mécanisme majeur de résistance au traitement du cancer colorectal.

Des études observationnelles suggèrent que l'aspirine peut améliorer la survie sans maladie après un diagnostic de cancer colorectal, en particulier chez les patients dont les tumeurs sont porteuses d'une mutation somatique du gène PIK3CA somatiques (2).

Une étude a examiné l'utilisation de l'aspirine chez des patients atteints de cancer colorectal et présentant des mutations somatiques du gène PIK3CA dans l'exon 9 ou 20 (altérations du groupe A) et ceux présentant d'autres variantes somatiques à impact modéré ou élevé de PIK3CA, PIK3R1ou de la PTEN (altérations du groupe B) (2) :

• essai en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, impliquant des patients atteints d'un cancer du rectum de stade I, II ou III ou d'un cancer du côlon de stade II ou III avec des altérations somatiques dans les gènes de la voie PI3K.
• les patients ont été assignés dans un rapport 1:1 à recevoir 160 mg d'aspirine ou un placebo assorti une fois par jour pendant 3 ans
• le critère d'évaluation principal était la récidive du cancer colorectal
• des altérations des gènes de la voie PI3K ont été détectées chez 1103 des 2980 patients (37,0 %) dont les données génomiques étaient complètes
  • sur les 515 patients présentant des altérations du groupe A et les 588 patients présentant des altérations du groupe B, 314 et 312, respectivement, ont été assignés à recevoir de l'aspirine ou un placebo
  • l'incidence cumulative estimée de récidive à 3 ans était de 7,7 % avec l'aspirine et de 14,1 % avec le placebo (rapport de risque, 0,49) chez les patients présentant des altérations du groupe A et de 7,7 % et 16,8 %, respectivement (rapport de risque, 0,42) chez ceux présentant des altérations du groupe B
  • la survie estimée à 3 ans sans maladie était de 88,5 % avec l'aspirine et de 81,4 % avec le placebo chez les patients présentant des altérations du groupe A et de 89,1 % et 78,7 %, respectivement, chez ceux présentant des altérations du groupe B.
• Les auteurs de l'étude ont conclu que
  • l'aspirine a conduit à une incidence significativement plus faible de récidive du cancer colorectal que le placebo chez les patients présentant des altérations de l'axe PIK3CA dans l'exon 9 ou 20 et semblait avoir un effet bénéfique similaire chez les patients présentant d'autres altérations somatiques dans les gènes de la voie PI3K.

Référence :

1. Leiphrakpam PD, Are C. PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway as a Target for Colorectal Cancer Treatment. Int J Mol Sci. 2024 Mar 9;25(6):3178.
2. Martling A et al. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med 2025;393:1051-1064