ATM et cancer du pancréas

Adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC)

• l'utilisation du séquençage génomique a permis d'identifier des altérations pertinentes sur le plan thérapeutique chez environ 25 % des patients atteints de PDAC, plus particulièrement dans les gènes de réponse aux dommages de l'ADN (DDR) rendant les cellules cancéreuses plus sensibles aux agents endommageant l'ADN et aux inhibiteurs de la réponse aux dommages de l'ADN, tels que les inhibiteurs de PARP.
  
  
• ATM est l'un des gènes DDR les plus fréquemment mutés, des mutations somatiques ayant été identifiées dans 2 à 18 % des PDAC et des mutations germinales dans 1 à 34 % des patients atteints de PDAC.
  • L'ATM joue un rôle complexe en tant que kinase du point de contrôle du cycle cellulaire, régulateur d'un large éventail de protéines en aval et répondeur aux lésions de l'ADN pour la stabilité du génome.
  • ATM est un gène de susceptibilité au cancer du sein qui coordonne la réparation des cassures double brin de l'ADN.
    • Les mutations délétères du gène ATM ont été signalées pour la première fois par Roberts et ses collègues dans deux familles de CPF dont au moins trois membres étaient atteints d'un cancer du pancréas (2).
  • la perturbation de la signalisation ATM entraîne une dépendance en aval à l'égard d'ATR et de CHK1, entre autres mécanismes de réparation de l'ADN, ce qui pourrait permettre d'exploiter l'inhibition des protéines en aval en tant que cibles thérapeutiques dans les cas de cancer du pancréas dus à l'ATM. ATM-mutées
• la surveillance du cancer du pancréas familial chez les porteurs de mutations ATM de la famille Germiline (3)
  • Les experts ont convenu que pour les personnes présentant un risque familial, la surveillance devrait commencer au plus tôt à l'âge de 50 ans ou 10 ans avant le plus jeune parent atteint d'un cancer du pancréas, mais ils étaient divisés sur la question de savoir s'il fallait commencer à l'âge de 50 ou 55 ans.
  • les porteurs de mutations germinales ATM ayant un parent du premier degré atteint sont désormais considérés comme éligibles à la surveillance
  • les experts ont convenu que les tests de surveillance préférés sont l'échographie endoscopique et l'IRM/cholangiopancréatographie rétrograde magnétique, mais aucun consensus n'a été atteint sur la manière d'alterner ces modalités.

Référence :

1. Armstrong SA, Schultz CW, Azimi-Sadjadi A, Brody JR, Pishvaian MJ. ATM Dysfunction in Pancreatic Adenocarcinoma and Associated Therapeutic Implications (Dysfonction ATM dans l'adénocarcinome pancréatique et implications thérapeutiques associées). Mol Cancer Ther. 2019;18(11):1899-1908. doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-0208
2. Roberts NJ, Jiao Y, Yu J, Kopelovich L, Petersen GM, Bondy ML, et al. ATM mutations in patients with hereditary pancreatic cancer. Cancer Discov. 2012 Jan;2(1):41-6
3. Goggins M et al. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer : updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut 2020, 69 (1) : 7-17