Inhibiteurs de l'aromatase

L'inhibition de l'aromatase empêche la synthèse des œstrogènes.

L'aminoglutéthimide a été utilisé dans le passé pour réaliser une surrénalectomie médicale, empêchant la synthèse d'œstrogènes surrénaliens chez les patientes ayant subi une ovariectomie. L'activité cliniquement pertinente de l'aminoglutéthimide était l'inhibition de l'aromatase. Plus récemment, des inhibiteurs spécifiques de l'aromatase ont été mis au point, ce qui évite la nécessité d'un remplacement par des glucocorticoïdes.

Il existe deux classes d'inhibiteurs de l'aromatase :

• les non stéroïdiens :
  • anastozole
  • létrozole
  • sont des inhibiteurs puissants de l'aromatase qui peuvent être utilisés dans les cas de cancer du sein avancé.
• stéroïdiens :
  • formestane
  • exémestane
  • peut être utilisé dans le cancer du sein avancé

Résumé des points (1,2,3) :

• contrairement au tamoxifène, agit par l'inhibition de la synthèse des œstrogènes
• entraîne une amélioration de la survie sans maladie et sans métastase, supérieure à celle du tamoxifène
• entraîne une réduction du risque de récidive lorsqu'il est utilisé comme traitement adjuvant prolongé après cinq ans de tamoxifène
• entraîne une réduction supplémentaire du risque de cancer du sein controlatéral de 40 à 50 % lorsqu'il est administré à la place ou après le tamoxifène
• peut être plus efficace que le tamoxifène contre les tumeurs positives au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).

Une revue du Drug and Therapeutics Bulletin sur les inhibiteurs de l'aromatase a conclu (4) :

• femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire opérable à récepteurs hormonaux positifs
  • il existe des preuves que l'anastrozole est légèrement plus efficace que le tamoxifène pour prolonger la survie sans maladie et qu'il est moins susceptible de provoquer des effets indésirables tels que le cancer de l'utérus et la thromboembolie, chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif opérable à récepteurs hormonaux positifs ; cependant, l'anastrozole est associé à une probabilité accrue de fractures osseuses par rapport au tamoxifène. Il n'est cependant pas clair si l'anastrozole augmente la survie globale et... "au stade précoce de la maladie, le tamoxifène reste le traitement adjuvant de première intention... l'anastrozole est une alternative lorsque le tamoxifène est contre-indiqué ou inadapté parce que la femme présente un risque de thromboembolie veineuse ou une suspicion d'anomalie endométriale...".
• traitement avant la chirurgie chez les femmes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs
  • les inhibiteurs de l'aromatase ne doivent pas, selon les données actuelles, être utilisés pour traiter les femmes atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux avant une intervention chirurgicale visant à réduire la taille de la tumeur pour permettre une chirurgie conservatrice du sein, de préférence à un traitement par le tamoxifène
• chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs localement avancé ou présentant une maladie métastatique les inhibiteurs de l'aromatase (anastrozole et létrozole) constituent alors une alternative raisonnable au tamoxifène en tant que traitement de première intention.

NICE a déclaré (5,6) :

• les inhibiteurs de l'aromatase (anastrozole, exémestane et létrozole), dans le cadre de leurs indications autorisées, sont recommandés comme options pour le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à récepteurs d'œstrogènes positifs au stade précoce chez les femmes ménopausées
  • les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein invasif précoce à récepteurs d'œstrogènes (RE) positifs et qui ne sont pas considérées comme étant à faible risque doivent se voir proposer un inhibiteur de l'aromatase, soit l'anastrozole, soit le létrozole, en tant que traitement adjuvant initial. Proposer du tamoxifène si un inhibiteur de l'aromatase n'est pas toléré ou contre-indiqué.
  • proposer un inhibiteur de l'aromatase, soit l'exémestane, soit l'anastrozole, à la place du tamoxifène aux femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein invasif précoce ER-positif qui ne sont pas à faible risque et qui ont été traitées par le tamoxifène pendant 2 à 3 ans
  • proposer un traitement supplémentaire par l'inhibiteur de l'aromatase létrozole pendant 2 à 3 ans aux femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein invasif précoce avec envahissement des ganglions lymphatiques et ER positif, qui ont été traitées par le tamoxifène pendant 5 ans.

Chimioprévention pour les femmes n'ayant pas d'antécédents personnels de cancer du sein. (7)

• doit être discutée au sein d'une clinique génétique spécialisée
  • les professionnels de santé d'une clinique génétique spécialisée doivent discuter et fournir des informations écrites sur les risques et les bénéfices absolus de toutes les options de chimioprévention pour les femmes présentant un risque élevé ou modéré de cancer du sein
  • la discussion et l'information doivent porter sur les effets secondaires des médicaments, l'ampleur de la réduction du risque et les risques et bénéfices des approches alternatives, telles que la chirurgie de réduction du risque et la surveillance
    
    
• des recommandations sur la chimioprévention pour les femmes présentant un risque élevé de cancer du sein
  
  
  • le tamoxifène doit être proposé pendant 5 ans aux femmes préménopausées présentant un risque élevé de cancer du sein, à moins qu'elles n'aient des antécédents de maladie thromboembolique ou de cancer de l'endomètre ou qu'elles ne soient exposées à un risque accru de ces maladies
    
    
  • l'anastrozole doit être proposé pendant 5 ans aux femmes ménopausées présentant un risque élevé de cancer du sein, à moins qu'elles ne souffrent d'ostéoporose sévère.
    
    
  • pour les femmes ménopausées à haut risque de cancer du sein qui souffrent d'ostéoporose sévère ou qui ne souhaitent pas prendre d'anastrozole :
    • proposer le tamoxifène pendant 5 ans si elles n'ont pas d'antécédents ou de risque accru de maladie thromboembolique ou de cancer de l'endomètre, ou
    • envisager le raloxifène pendant 5 ans pour les femmes ayant un utérus si elles n'ont pas d'antécédents ou de risque accru de maladie thromboembolique et ne souhaitent pas prendre de tamoxifène.
      
      
  • ne pas proposer de chimioprévention aux femmes qui présentaient un risque élevé de cancer du sein mais qui ont subi une mastectomie bilatérale réduisant le risque.
    
    
• recommandations concernant la chimioprévention pour les femmes présentant un risque modéré de cancer du sein (7)
  
  
  • le tamoxifène doit être envisagé pendant 5 ans chez les femmes préménopausées présentant un risque modéré de cancer du sein, à moins qu'elles n'aient des antécédents de maladie thromboembolique ou de cancer de l'endomètre ou qu'elles ne soient exposées à un risque accru de ces maladies.
    
    
  • l'anastrozole doit être envisagé pendant 5 ans chez les femmes ménopausées présentant un risque modéré de cancer du sein, à moins qu'elles ne souffrent d'ostéoporose sévère
    
    
  • pour les femmes ménopausées présentant un risque modéré de cancer du sein et souffrant d'ostéoporose sévère ou ne souhaitant pas prendre d'anastrozole :
    
    
    • envisager le tamoxifène pendant 5 ans si elles n'ont pas d'antécédents ou de risque accru de maladie thromboembolique ou de cancer de l'endomètre, ou
      
      
    • envisager le raloxifène pendant 5 ans pour les femmes ayant un utérus si elles n'ont pas d'antécédents ou de risque accru de maladie thromboembolique et qu'elles ne souhaitent pas prendre de tamoxifène.
• ne pas poursuivre la chimioprévention au-delà de 5 ans chez les femmes n'ayant pas d'antécédents personnels de cancer du sein
  
  
• informer les femmes qu'elles doivent arrêter le tamoxifène au moins
  • 2 mois avant d'essayer de concevoir un enfant
  • 6 semaines avant une intervention chirurgicale non urgente

Catégorie de risque de cancer du sein

*Ce groupe comprend les mutations connues des gènes BRCA1, BRCA2 et TP53, ainsi que des maladies rares entraînant un risque accru de cancer du sein, telles que le syndrome de Peutz-Jegher (STK11), Cowden (PTEN) et le cancer gastrique diffus familial (E-Cadhérine).

L'anastrozole est autorisé pour le traitement du cancer du sein chez les femmes ménopausées et a été utilisé hors étiquette dans certains cas pour la prévention, mais il a maintenant reçu une autorisation officielle pour la prévention chez les femmes ménopausées présentant un risque modéré ou élevé de développer la maladie. Des essais ont montré que l'anastrozole réduisait de près de 50 % l'incidence du cancer du sein dans cette population (9).

Notes :

• Au moment de la publication (juin 2013), le tamoxifène n'avait pas d'autorisation de mise sur le marché au Royaume-Uni pour cette indication. Le prescripteur doit suivre les recommandations professionnelles pertinentes et assumer l'entière responsabilité de sa décision. Le consentement éclairé doit être obtenu et documenté. Pour plus d'informations, voir le document Good practice in prescribing and managing medicines and devices du General Medical Council.
• Au moment de la publication (juin 2013), le raloxifène n'avait pas d'autorisation de mise sur le marché au Royaume-Uni pour cette indication. Le prescripteur doit suivre les recommandations professionnelles pertinentes et assumer l'entière responsabilité de sa décision. Le consentement éclairé doit être obtenu et documenté. Pour plus d'informations, voir le document Good practice in prescribing and managing medicines and devices du General Medical Council.
• Le NHS England estime qu'environ 3,7 % de la population féminine d'Angleterre âgée de 30 à 60 ans est éligible à un traitement préventif du cancer du sein. (8)
• inhibiteurs de l'aromatase et ostéoporose
  • Étant donné que les inhibiteurs de l'aromatase réduisent les taux d'œstrogènes circulants, on peut s'attendre à une diminution de la densité minérale osseuse. Par conséquent, une mise en garde a été incluse dans les résumés des caractéristiques du produit des trois inhibiteurs de l'aromatase, indiquant que les femmes atteintes d'ostéoporose ou présentant un risque d'ostéoporose doivent faire évaluer officiellement leur densité minérale osseuse par densitométrie osseuse au début du traitement et, pour l'anastrozole, à intervalles réguliers par la suite. Un traitement ou une prophylaxie de l'ostéoporose doit être mis en place le cas échéant et les patientes traitées par un inhibiteur de l'aromatase doivent faire l'objet d'une surveillance attentive (5).

Référence :

1. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4.
2. BMJ 2006;332:34-37
3. BMJ 2006;332:101-103
4. Drug and Therapeutics Bulletin 2003 ; 41 (8) :57-59.
5. NICE (novembre 2006).Hormonothérapies pour le traitement adjuvant du cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs au stade précoce.
6. NICE (février 2009).Cancer du sein précoce et localement avancé - diagnostic et traitementThurlimann B et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. NEJM 2005;33:2747-57
7. NICE (mars 2017). Cancer du sein familial : classification, soins et gestion du cancer du sein et des risques associés chez les personnes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein.
8. NHS. Pathway Transformation Fund 2020/21 Guidance for Tamoxifen Rapid Uptake Pathway (consulté le 29/6/21).
9. Mahase E. Anastrozole : Repurposed drug could prevent thousands of breast cancer cases BMJ 2023 ; 383 :p2608 doi:10.1136/bmj.p2608