Thérapie à la toxine botulique (botox)

La toxine botulique purifiée (BTX) a été la première toxine bactérienne utilisée comme médicament.

• Bactéries Clostridium et toxine
  • Les bactéries de l'espèce Clostridium sont des bacilles à Gram positif sporulants, anaérobies obligatoires.
    • Les spores de C. botulinum sont omniprésentes, largement répandues dans le sol et les sédiments marins du monde entier et souvent présentes dans le tractus intestinal des animaux domestiques au pâturage.
    • Dans des conditions environnementales ou de laboratoire appropriées, les spores peuvent germer en cellules végétatives qui produiront la toxine.
    • C. botulinum se développe et produit une neurotoxine dans les conditions anaérobies fréquemment rencontrées lors de la mise en conserve ou de la préservation des aliments.
      • sept souches différentes de Clostridium ont été décrites (désignées par A, B, C (1 et 2), D, E, F et G), et chacune produit une neurotoxine distincte identifiée par la lettre correspondante de la souche bactérienne qui la produit, de sorte qu'il existe sept neurotoxines distinctes (BTX-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G) (1)
        • l'homme peut être affecté par les toxines de 5 souches (A, B, E, F et G) et n'est pas affecté par les toxines des souches C et D
        • les 7 toxines peuvent potentiellement provoquer le botulisme chez l'homme en cas d'exposition suffisamment élevée
        • les 7 neurotoxines sont structurellement similaires mais immunologiquement distinctes
          • il existe une certaine réactivité sérique croisée entre les sérotypes parce qu'ils partagent une certaine homologie de séquence entre eux ainsi qu'avec la toxine tétanique.
            
            
• indications thérapeutiques
  • Le BTX est passé du statut de poison à celui d'outil clinique polyvalent pour une liste croissante d'affections résultant d'un hyperfonctionnement musculaire.
  • dans la tête et le cou, cette liste comprend les dystonies focales, les tics vocaux et le bégaiement, l'achalasie cricopharyngée, diverses manifestations de tremblements, le spasme hémifacial, le dysfonctionnement de l'articulation temporo-mandibulaire, la migraine, le bruxisme, les myalgies masticatoires, la sialorrhée et l'hyperhidrose.
  • l'utilisation de la toxine botulique A (BTX-A) est recommandée comme option thérapeutique dans la prise en charge du syndrome de la vessie hyperactive et de l'hyperactivité idiopathique du détrusor (2).
    
    
• structure et toxicité
  • Les toxines produites par les bactéries clostridiennes sont des complexes protéiques de poids moléculaire élevé qui comprennent trois protéines clés : une toxine de 150 kDa, une protéine hémagglutinine non toxique et une protéine non hémagglutinine non toxique.
    • la toxine de 150 kDa est composée d'une chaîne lourde de 100 kDa et d'une chaîne légère de 50 kDa. Des liaisons disulfures et non covalentes relient les chaînes lourdes et légères, et les deux chaînes sont nécessaires à la neurotoxicité100. Le BTX est la substance la plus toxique connue
      • Chez la souris, il est 4 fois plus létal que la toxine tétanique, 1 × 10^10 plus létal que le curare et 100 × 10^10 plus létal que le cyanure de sodium.
      • la dose humaine estimée (en supposant un poids de 70 kg) de toxine de type A létale pour 50 % d'une population exposée (la DL50) est estimée, sur la base d'études animales, à environ 0,09-0,15 µg par administration intraveineuse, 0,7-0,9 µg par inhalation et 70 µg par administration orale
      • sur la base des résultats d'études sur les primates
        • la DL50 humaine pour une injection intramusculaire de BTX est estimée à 2500-3000 U pour un adulte de 70 kg (35-40 U/kg)
          
          
• Mécanisme d'action
  • Le BTX est une protéase qui provoque une dénervation chimique temporaire des muscles squelettiques en bloquant la libération d'acétylcholine médiée par le Ca+2 à partir des terminaisons nerveuses des motoneurones alpha et gamma (jonction myoneurale), produisant un affaiblissement transitoire de l'activité musculaire en fonction de la dose, la rendant non fonctionnelle sans effets systémiques.
  • l'inhibition de la contraction musculaire serait suivie par l'apparition de nouveaux terminaux axonaux, ce qui entraîne une régénération synaptique et le rétablissement de la transmission neuromusculaire.
  • 7 neurotoxines ont des toxicités spécifiques différentes, des durées de persistance différentes dans les cellules nerveuses et des puissances différentes.
  • tous les sérotypes de BTX inhibent finalement la libération d'acétylcholine
  • l'effet clinique survient dans les 3 à 7 jours (typiquement après 1 à 3 jours) suivant l'administration, suivi de 1 à 2 semaines d'effet maximal, qui se stabilise ensuite à un plateau modéré jusqu'à la récupération complète des nerfs dans les 3 à 6 mois (typiquement après environ 3 mois)
    
    
• Complications
  • La marge de sécurité du Botox est importante
  • Les effets secondaires les plus importants rapportés pour l'utilisation cosmétique du BTX sont l'immunogénicité, l'allergie et les complications locales. Les anticorps neutralisants contre les toxines BTX-A peuvent entraîner une perte de l'effet du traitement. La résistance clinique au BTX-A a été estimée à 7 %.
  • en théorie, l'albumine humaine étant utilisée dans la préparation du Botox, un patient pourrait présenter une réaction allergique, mais aucun cas n'a été rapporté (1)
  • des effets indésirables tels que douleur, œdème, érythème, ecchymose et hypoesthésie de courte durée peuvent survenir après l'injection de BTX-A
    • dans les applications thérapeutiques, les complications étaient principalement locales et relativement légères. La liste est longue et comprend (1) :
      • douleur, érythème, ecchymose de la région injectée ; infection au point d'injection
      • sécheresse des yeux, chute de la bouche, ptosis et œdème des paupières, faiblesse des muscles faciaux, asymétrie de l'expression faciale lors des mouvements dynamiques du visage, xérostomie, dysphagie transitoire, limitation de l'ouverture de la bouche, régurgitation nasale et élocution nasale, maux de tête, vision floue, vertiges, maux d'estomac, faiblesse du cou, modifications de la voix, luxation récurrente de la mâchoire, dysarthrie, calculs des canaux salivaires et lésions locales des artères carotides ou des branches du nerf facial
      • des difficultés à mâcher et à respirer et un risque d'aspiration ont été signalés (1)
    • des effets secondaires systémiques sont rarement rapportés, généralement non liés à la dose, et peuvent inclure une faiblesse passagère, une fatigue, des nausées et une prurit
      • des syndromes pseudo-grippaux ont été signalés, mais ils sont généralement de courte durée
      • certains effets indésirables tels que la xérostomie et la dysphagie sont plus fréquemment observés après un traitement par BTX-B que par BTX-A
        
        
• Contre-indications
  • les contre-indications du BTX-A sont généralement peu nombreuses
    • Allergan (préparation du BTX-A) énumère les contre-indications du Botox comme la grossesse et l'allaitement, les troubles de la jonction neuromusculaire (myasthénie grave, sclérose latérale amyotrophique, myopathies) et les interactions médicamenteuses théoriques (antibiotiques aminoglycosides, quinidine, inhibiteurs calciques, sulfate de magnésium, succinylcholine et polymyxine).
    • les autres contre-indications signalées sont le syndrome d'Eaton-Lambert et l'hypersensibilité au BTX ou à l'un de ses composants.

Référence :

• 1) Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery (Utilisation clinique des toxines botuliques en chirurgie orale et maxillo-faciale). Int J Oral Maxillofac Surg. 2010 Mar;39(3):197-207. Epub 2009 Dec 2.
• 2) Apostolidis P et al. Recommendations on the use of botulinum toxin in the treatment of lower urinary tract disorders and pelvic floor dysfunctions : a European consensus report. Eur Urol 2009;55 : 100-120.