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Pour qu'il y ait fente du membre supérieur, l'embryogenèse doit être affectée entre les jours 39 et 50 de l'embryogenèse. Classiquement, on pensait qu'il y avait un défaut en forme de coin de l'ectoderme apical dans le bourgeon du membre qui orientait mal la formation des structures proximales. Cependant, il a été suggéré qu'il existe une différence d'étiologie entre les fentes de main typiques et atypiques. La fente typique de la main peut résulter de la fusion des rayons digitaux bordant l'anomalie, avec ou sans polydactylie, plutôt que d'une déficience des constituants centraux. La fente atypique de la main est plus probablement due à l'apoptose des éléments centraux de la main avec une régénération incomplète.
La plupart des cas de fente de la main sont des mutations génétiques sporadiques, mais la fente est associée à un certain nombre de syndromes. Plus précisément, une zone du chromosome 3q27 semble être mutée dans les cas de fente de la main et de fente du pied. fente de la main et du pied (SHSF). Cette région code pour des gènes qui jouent un rôle dans le maintien de la crête ectodermique apicale.
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