esketamine dans la dépression résistante au traitement

La dépression résistante au traitement (DRT) désigne un trouble dépressif majeur (TDM) dans lequel un individu n'obtient pas de réponse adéquate malgré l'administration d'au moins deux antidépresseurs différents à des doses appropriées et pendant une durée suffisante (1) :

• bien qu'il n'existe pas de définition universellement acceptée de la dose appropriée et de la durée du traitement, le diagnostic de TRD est généralement posé lorsqu'un patient présente une amélioration de moins de 50 % de ses symptômes dépressifs après quatre semaines de traitement optimal avec au moins deux antidépresseurs différents prescrits.

L'eskétamine dans la TRD (1)

• l'eskétamine est l'énantiomère S de la kétamine
• exerce ses effets antidépresseurs principalement par antagonisme non sélectif et non compétitif des récepteurs NMDA, un sous-type de récepteurs ionotropiques du glutamate
  • en bloquant ces récepteurs, l'eskétamine déclenche indirectement une augmentation temporaire des niveaux de glutamate, qui stimule à son tour les récepteurs α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique (AMPA)
    • cette cascade renforce la signalisation neurotrophique et favorise la synaptogenèse dans les régions du cerveau responsables de la régulation de l'humeur et du traitement des émotions
  • on pense également que l'eskétamine rétablit l'activité dopaminergique dans les circuits cérébraux liés à la motivation et à la récompense, ce qui contribue à ses effets thérapeutiques rapides, tels que l'atténuation de l'anhédonie
  • son action rapide peut également impliquer l'activation de la voie du complexe 1 de la cible mammalienne de la rapamycine (mTORC1), qui joue un rôle clé dans la synthèse des protéines et soutient la production du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), améliorant ainsi la connectivité et la plasticité synaptiques.
• en 2019, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le spray nasal d'eskétamine en association avec un antidépresseur oral pour les patients souffrant de TRD
• une revue systématique de 2025 a conclu que "...malgré des résultats prometteurs, les preuves disponibles pour l'eskétamine en monothérapie dans la TRD restent limitées..." (1)
• l'efficacité de l'eskétamine en spray nasal administrée en monothérapie chez les patients souffrant de TRD a été évaluée dans une étude réalisée par Janik et al :
  • les auteurs de l'étude ont conclu que "...l'eskétamine en monothérapie pourrait élargir les options thérapeutiques pour les patients adultes souffrant de TRD en répondant à un besoin non satisfait des patients ayant des problèmes de tolérance limitant le traitement et ne répondant pas aux antidépresseurs oraux...".
• Une revue a noté que "...la kétamine peut être appropriée pour des patients sélectionnés où un bénéfice rapide est une priorité et où l'infrastructure du service permet une livraison et une surveillance sûres..." (3)

Référence :

1. Bhavya, Shetty S, Sadasivam B. A New Era for Esketamine in Managing Treatment-Resistant Depression : A Systematic Review of Its Use From Adjunct to First-Line Therapy. Cureus. 2025 Sep 8;17(9):e91829.
2. Janik A et al. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression : A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 1;82(9):877-887.
3. Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Pharmacological augmentation for people with treatment-resistant depression. The British Journal of Psychiatry. Publié en ligne 2026:1-2.