L'eskétamine dans le traitement de la dépression réfractaire

La dépression résistante au traitement (DRT) désigne un trouble dépressif majeur (TDM) dans lequel un patient ne présente pas de réponse satisfaisante malgré la prise d’au moins deux antidépresseurs différents, à des doses appropriées et pendant une durée suffisante (1) :

• bien qu’il n’existe pas de définition universellement acceptée de la posologie et de la durée de traitement appropriées, la TRD est généralement diagnostiquée lorsqu’un patient présente une amélioration inférieure à 50 % de ses symptômes dépressifs après quatre semaines de traitement optimal par au moins deux antidépresseurs différents prescrits

L’eskétamine dans la TRD (1)

• L’eskétamine est l’énantiomère S de la kétamine
• Elle exerce ses effets antidépresseurs principalement par un antagonisme non sélectif et non compétitif des récepteurs NMDA, un sous-type de récepteurs ionotropiques du glutamate
  • En bloquant ces récepteurs, l’eskétamine provoque indirectement une augmentation temporaire des taux de glutamate, ce qui stimule à son tour les récepteurs de l’acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique (AMPA)
    • Cette cascade renforce la signalisation neurotrophique et favorise la synaptogenèse dans les régions cérébrales responsables de la régulation de l’humeur et du traitement des émotions
  • On pense également que l’eskétamine rétablit l’activité dopaminergique dans les circuits cérébraux liés à la motivation et à la récompense, ce qui contribue à ses effets thérapeutiques rapides, tels que le soulagement de l’anhédonie
  • son action rapide pourrait également impliquer l’activation de la voie du complexe 1 de la cible mammalienne de la rapamycine (mTORC1), qui joue un rôle clé dans la synthèse protéique et favorise la production du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), renforçant ainsi la connectivité et la plasticité synaptiques
• En 2019, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé l’esketamine en spray nasal en association avec un antidépresseur oral pour les patients atteints de dépression résistante au traitement (TRD)
• Une revue systématique de 2025 a conclu : « … Malgré des résultats prometteurs, les données disponibles concernant la monothérapie à l’eskétamine dans le traitement de la dépression résistante restent limitées… » (1)
• L’efficacité du spray nasal d’eskétamine administré en monothérapie chez les patients atteints de dépression résistante au traitement (TRD) a été évaluée dans une étude menée par Janik et al. :
  • Les auteurs de l’étude ont conclu que « … la monothérapie à base d’eskétamine pourrait élargir les options thérapeutiques pour les patients adultes atteints de dépression résistante au traitement (TRD) en répondant à un besoin non satisfait chez les patients confrontés à des problèmes de tolérance limitant le traitement et à une absence de réponse aux antidépresseurs oraux… »
• Une revue a noté que « … l’eskétamine peut être indiquée chez certains patients pour lesquels un bénéfice rapide est une priorité et lorsque l’infrastructure des services permet une administration et un suivi en toute sécurité… » (3)

Référence :

1. Bhavya, Shetty S, Sadasivam B. Une nouvelle ère pour l’eskétamine dans la prise en charge de la dépression résistante au traitement : une revue systématique de son utilisation, du traitement d’appoint au traitement de première intention. Cureus. 8 septembre 2025 ; 17(9) : e91829.
2. Janik A et al. La monothérapie à l’eskétamine chez les adultes atteints de dépression résistante au traitement : un essai clinique randomisé. JAMA Psychiatry. 1er septembre 2025 ; 82(9) : 877-887.
3. Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Traitement d’appoint pharmacologique chez les personnes souffrant de dépression résistante au traitement. The British Journal of Psychiatry. Publié en ligne en 2026 : 1-2.