RAS oncogenen en kanker

De drie menselijke RAS-genen (KRAS, NRAS en HRAS) zijn de meest frequent gemuteerde oncogenen bij kanker en komen voor in 90% van de alvleesklierkankers, 35% van de longkankers en 50% van de darmkankers (1,2,3).

RAS-eiwitten zijn binaire schakelaars die tijdens de signaaltransductie tussen AAN en UIT schakelen.

• deze schakelaars worden normaal gesproken strak geregeld, maar bij RAS-gerelateerde ziekten, zoals kanker, maken mutaties in de RAS-genen of hun regulatoren de RAS-eiwitten hardnekkig actief
  
  
  • KRAS is de isovorm die het meest gemuteerd is in alvleesklier-, long- en darmkanker
    • gemuteerd KRAS is een belangrijke motor voor kwaadaardige transformatie in respectievelijk pancreastumoren en longadenocarcinomen, aangezien mutaties worden ontdekt in vroege laesies, behouden blijven in alle metastasen en een kenmerk zijn bij blootstelling aan tabaksrook (2)
    • bij darmkanker komen KRAS-mutaties in ongeveer 50% van de gevallen in een vroeg stadium voor
  • NRAS is het overheersende isovorm gemuteerd in cutane melanomen en acute myeloïde leukemie
  • HRAS is de belangrijkste isovorm gemuteerd in blaaskanker
    
    
• De redenen voor deze hoge prevalentie van RAS-mutatie in kanker en voor de preferentiële mutatie in sommige soorten kanker moeten nog worden opgehelderd.

De drie menselijke RAS-genen die coderen voor vier kleine guanosinetrifosfatases (GTPases) zijn KRAS4A, KRAS4B, HRAS en NRAS.

• RAS is de component van de mitogeen geactiveerde proteïne kinase (MAPK) signaalroute, die wordt geactiveerd door een ligand dat bindt aan een receptor tyrosine kinase (RTK) zoals de epidermale groeifactor receptor (EGFR).
• RAS bestaat in de niet-actieve (GDP, guanosine difosfatase) of actieve toestand (GTP) en de overgang tussen deze twee toestanden is verantwoordelijk voor signaaltransductie van de receptor aan het celoppervlak naar het binnenste van de cel, wat cruciaal is voor celgroei en differentiatie (1)
  • in fysiologische omstandigheden
    • de omschakeling wordt gekatalyseerd door twee guanine-uitwisselingsfactoren, bekend als SOS1/2, die de activering van RAS-eiwitten bevorderen door stimulering van GDP voor GTP-uitwisseling en GTPase-activerende eiwitten (GAP's), die op hun beurt de RAS-gemedieerde GTP-hydrolyse versnellen
      • de GTP-gebonden vorm van RAS is de geactiveerde toestand en vormt samen met de ongevoeligheid voor cytosolische GAP het biochemische sleuteldefect van mutante RAS-eiwitten, dat resulteert in aanhoudende accumulatie van het actieve, GTP-gebonden eiwit en activering van meerdere downstream-effectoren

Referentie:

• Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS: mission possible? Nat Rev Drug Discov. 2014;13:828-851.
• Prior IA, Lewis PD, Mattos C. Een uitgebreid overzicht van Ras-mutaties in kanker. Cancer Res. 2012;72:2457-2467.
• McCormick F. KRAS als therapeutisch doelwit. Clin Cancer Res. 2015;21:1797-1801.