Pathogenese

Keloïde littekens zijn het gevolg van een onbalans in de wondgenezingsfysiologie met een overmatige afzetting van collageenhoudend bindweefsel. Er is sprake van overmatige productie van collageen, verminderde afbraak of beide processen vinden tegelijkertijd plaats. Er zijn verschillende theorieën naar voren gebracht om dit te verklaren:

• overmatige ontsteking:
  • fibroproliferatieve littekens hebben veel kenmerken van voortdurende ontsteking
  • zoogdierwonden in utero hebben een verminderde ontstekingsreactie en minder neiging tot littekenvorming
  • toevoeging van anti-TGF beta-1 of 2 aan wonden (profibrogene, ontstekingsmoleculen) vermindert littekenvorming bij volwassen knaagdierwonden, hetzelfde geldt voor de toevoeging van exogeen TGF beta-3 (antifibrogeen)
  • andere gesuggereerde pro-fibrogene, ontstekingsmoleculen waarvan wordt gesuggereerd dat ze verhoogd zijn in keloïde wonden zijn FGF, EGF, PDGF, IGF-1 en IL-4
  • anti-fibrogene moleculen zijn onder andere TNF-alfa, interferon gamma en IL-1
  • de balans van deze moleculen zou een buitensporig aantal fibroblasten aantrekken die grotere hoeveelheden collageen afscheiden
• afwijking van fibroblasten:
  • gekweekte fibroblasten van keloïden vertonen een verhoogde productie van procollageen met verhoogde niveaus van collageen van type I tot type III
  • keloïde, in tegenstelling tot normale, fibroblasten:
    • scheiden andere extracellulaire matrixelementen in verhoogde concentratie uit, waaronder fibronectine, elastine en proteoglycanen
    • deze moleculen in een verhoogd tempo uitscheiden als reactie op signalen zoals verhoogde spanning op een collageenachtige steiger waarin ze zijn gezaaid en de toepassing van cytokinen
  • er kan sprake zijn van een intrinsiek falen van myofibroblasten om een normale golf van apoptose te ondergaan aan het einde van de proliferatieve fase van wondgenezing
• afwijkende remodellering:
  • verminderde activiteit van de enzymen die collageen remodelleren in de late stadia van littekenvorming
  • alfa-1-antitrypsine en alfa-2-macroglobuline worden op dit moment verhoogd en zijn beide remmers van collagenasen
  • TIMP-moleculen hebben mogelijk een vergelijkbare werking
• microvasculaire hypoxie:
  • elektronenmicrografische studies suggereren dat, hoewel er een verhoogd aantal bloedvaten is in het keloïd litteken, deze afgesloten kunnen zijn als gevolg van endotheelceldeling.
  • de daaropvolgende hypoxie wordt verondersteld een stimulans te zijn voor de groei van fibroblasten
• ontregeling van het immuunsysteem:
  • zowel de humorale als de celgemedieerde immuniteit lijken afwijkend te zijn bij keloïdale littekenvorming
  • verhoogde niveaus van histamine en immunoglobulinen zijn geïdentificeerd
  • er is een specifiek antinucleair antilichaam tegen keloïdale cellen vastgesteld; dit kan stimulerend werken
  • antigenpresenterende cellen kunnen de T-celrespons op letsel downreguleren door de niveaus van het antifibrogene cytokine IL-1 te verlagen
• diverse theorieën:
  • overmatige respons op hormonale stromen
  • overmatige neuronale reïnnervatie
  • verhoogde niveaus van wondstikstofoxide of vrije radicalen
  • veranderde lipide omgeving van de wond
  • verminderde barrièrefunctie van de epidermis