Ziekteveranderende therapie bij primaire biliaire cirrose

Veel immuunmodificerende geneesmiddelen zijn gebruikt in onderzoeken - slechts een paar van deze middelen hebben enig voordeel aangetoond (1,2,3)

• ursodeoxycholzuur (UDCA) in een dosis van 13-15 mg per kg per dag is langdurig gebruikt om de progressie naar eindstadium van de leverziekte te vertragen; het wordt goed verdragen.
  • is de voorkeursbehandeling bij PBC
  • gestart op het moment van diagnose van primaire biliaire cirrose
  • er wordt een gunstigere respons gezien bij patiënten met een eerder histologisch stadium en het vertraagt de histologische progressie van de ziekte bij deze patiënten (1)
  • een duidelijke verlaging van de serumbilirubine-, alkalische fosfatase-, cholesterol- en immunoglobuline M-spiegels wordt gezien bij behandeling
  • rapporten hebben aangetoond dat UDCA geassocieerd is met een significante vermindering van de kans op levertransplantatie of overlijden bij patiënten met matige en ernstige ziekte (1)
    
    
• tot 40% van de PBC-patiënten reageert onvoldoende op UDCA en kan progressie van de ziekte blijven vertonen
  
  
  • tweedelijnstherapieën in PBC omvatten obeticholzuur en fibraten
    • obeticholzuur (OCA)
      • OCA is een krachtige Farnesoid X receptor (FXR) agonist. FXR is een nucleaire hormoonreceptor die, wanneer gebonden aan zijn natuurlijk ligand (chenodeoxycholzuur), de synthese en enterohepatische circulatie van galzuren reguleert.
        • Binnen hepatocyten remt FXR-activatie de omzetting van cholesterol in galzuren, terwijl het de uitscheiding ervan bevordert. Verhoogde fecale uitscheiding van galzuren door FXR-activatie vindt plaats in het ileum; daar vermindert FXR de galzuurreabsorptie en verhoogt de expressie van FGF19, dat naar de lever circuleert, waar het de galzuursynthese vermindert.
        • Op dit moment is OCA nog steeds het enige goedgekeurde tweedelijns middel voor PBC-patiënten die onvoldoende reageren op UDCA, terwijl de resultaten van langetermijnonderzoeken naar de veiligheid en het klinische voordeel worden afgewacht (3).
          
          
    • Fibraten
      • hebben anticholestatische effecten die gemedieerd worden door de peroxisome proliferator-geactiveerde receptor (PPAR) - alfa UDP-glucuronosyltransferases signaleringsas.
      • Fibraten kunnen gunstig zijn voor patiënten die suboptimaal reageren op UDCA, zoals blijkt uit de significante verbetering in cholestase, cytolyse en pruritus na toevoeging van fibraten (2,3).
      • een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar bezafibraat (BEZURSO, Phase 3 Study of Bezafibrate in Combination With Ursodeoxycholic Acid in Primary Biliary Cirrhosis) waarin PBC-patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 2 jaar bezafibraat 400 mg per dag of placebo te ontvangen (4)
        • het primaire eindpunt - normaal totaal bilirubine, ALP, aspartaat aminotransferase (AST), ALT, albumine en protrombinetijd - werd vaker bereikt in de bezafibraatgroep dan in de placebogroep (respectievelijk 30% versus 0%)
        • er waren ook significante gunstige veranderingen van baseline tot 2 jaar in serum ALP, ALT, totaal bilirubine en albumine
      • ernstige bijwerkingen, waaronder hepatotoxiciteit en verhogingen van serumcreatinine en creatininekinase, zijn waargenomen bij fibraattherapie en zouden aanleiding moeten geven tot voorzichtigheid bij het gebruik ervan buiten klinische studies. Als fibraten worden gebruikt, moeten patiënten nauwlettend worden gevolgd op toxiciteit (3)

Referentie:

• (1) Europese Vereniging voor de Studie van de Lever. EASL-richtlijnen voor klinische praktijk: Behandeling van cholestatische leveraandoeningen. Tijdschrift voor hepatologie 51 (2009) 237-267
• (2) Poupon R. Primaire biliaire cirrose: een update in 2010. J Hepatol. 2010;52(5):745-58
• (3) Bahar R et al. Update on New Drugs and Those in Development for the Treatment of Primary Biliary Cholangitis.Gastroenterol Hepatol (N Y). 2018 Mar; 14(3): 154-163.
• (4) Corpechot C, Chazouilleres O, Rousseau A, et al. A 2-year multicenter, double- blind, randomized, placebo-controlled study of bezafibrate for the treatment of primary biliary cholangitis in patients with inadequate biochemical response to ursodeoxycholic acid therapy (Bezurso). J Hepatol. 2017;66(1):S89.