Crizanlizumab voor de preventie van pijnlijke crises bij sikkelcelziekte

Crizanlizumab voor de preventie van pijncrises bij sikkelcelziekte

• Sikkelcelziekte
  • wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van sikkelhemoglobine (HbS), chronische hemolyse, terugkerende pijnepisoden, multiorganendisfunctie en vroegtijdige dood.

Terugkerende pijnepisoden (sikkelcelgerelateerde pijncrises of vaso-occlusieve crises genoemd)

• zijn de hoofdoorzaak van bezoeken aan de gezondheidszorg bij patiënten met sikkelcelziekte
• worden vermoedelijk veroorzaakt door vasculaire occlusie in de microcirculatie, verhoogde ontsteking en veranderingen in nociceptie
• polymerisatie van zuurstofloos HbS vervormt de vorm van erytrocyten en leidt tot het "sikkelvormige" uiterlijk dat geassocieerd wordt met
• vaso-occlusie
  • wordt veroorzaakt door de hechting van sikkelerytrocyten en leukocyten aan het endotheel, wat leidt tot vaatobstructie en weefselischemie
  • de mate van adhesie van sikkelerytrocyten correleert met vaso-occlusie en een verhoogde ernst van de ziekte
    • geactiveerde en aanhangende leukocyten zijn waarschijnlijk de drijvende krachten achter vaso-occlusie in verzamelvenulen, terwijl sikkelerytrocyten kunnen bijdragen aan de occlusie van kleinere vaten
    • Bloedplaatjes kunnen zich ook binden aan erytrocyten, monocyten en neutrofielen om aggregaten te vormen, die bijdragen aan afwijkingen in de bloedstroom bij patiënten met sikkelcelziekte.
  • het celadhesiemolecuul P-selectine speelt een sleutelrol in de pathogenese van een vaso-occlusieve crisis bij patiënten met sikkelcelziekte
    • de initiatie van een vaso-occlusie is een complexe gebeurtenis waarbij een veelheid aan moleculen betrokken is
      • een van de betrokken moleculen is P-selectine, een celhechtingsmolecuul dat snel en chronisch tot expressie komt op het oppervlak van endotheelcellen en bloedplaatjes wanneer deze geactiveerd worden
    • Het proces wordt in gang gezet door P-selectine
      • wordt gevonden in opslagkorrels van endotheelcellen en bloedplaatjes in rust en wordt snel overgebracht naar het celmembraan bij activering van de cel tijdens processen zoals ontsteking
      • komt tot expressie op het endotheeloppervlak medieert abnormaal rollen en statische adhesie van sikkelerytrocyten aan het vaatoppervlak in vitro
        • translocatie van endotheliaal P-selectine naar het celoppervlak resulteert in de snelle hechting van sikkelerytrocyten aan bloedvaten en de ontwikkeling van vaatafsluiting in transgene muizen met sikkelcelziekte
        • geactiveerde bloedplaatjes binden zich aan neutrofielen om aggregaten te vormen op een P-selectine-afhankelijke manier in muizen en mensen met sikkelcelziekte
          • leukocyten worden aanvankelijk gevangen op het endotheel via P-selectine en zijn ligand P-selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL-1)
          • expressie van PSGL-1 door leukocyten zorgt er ook voor dat geactiveerde bloedplaatjes zich aan de leukocyt hechten, wat leidt tot aggregaatvorming

Crizanlizumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen P-selectine, werd in 2021 door NICE goedgekeurd voor de preventie van sikkelcelcrises.

De MHRA trok echter de vergunning voor het in de handel brengen van Crizanlizumab in het VK in 2024 in, na de resultaten van de STAND-studie, waarin geen werkzaamheid ten opzichte van placebo werd aangetoond. Het is niet langer beschikbaar voor gebruik in het VK. (3)

Referentie

1. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al. Crizanlizumab voor de preventie van pijncrises bij sikkelcelziekte. N Engl J Med. 2017;376(5):429-439. doi:10.1056/NEJMoa1611770
2. Kutlar A, Kanter J, Liles DK, Alvarez OA, Cançado RD, Friedrisch JR, Knight-Madden JM, Bruederle A, Shi M, Zhu Z, Ataga KI. Effect of crizanlizumab on pain crises in subgroups of patients with sickle cell disease: Een analyse van de SUSTAIN-studie. Am J Hematol. 2019 Jan;94(1):55-61.
3. ADAKVEO (crizanlizumab): intrekking Britse handelsvergunning wegens gebrek aan therapeutische werkzaamheid zoals vastgesteld door MHRA. Novartis, 10 jan 2024.