Janus kinasen (JAK's)

Janus kinasen (JAK's) vormen een familie van intracellulaire, niet-receptor tyrosine kinasen.

• is een familie van cytoplasmatische, niet-receptor tyrosinekinases die vier leden omvat, namelijk JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2
  • worden geassocieerd met hun corresponderende celoppervlakreceptoren en transduceren signalen van cytokinen en sommige hormonen, zoals groeihormoon en prolactine
  • JAK's transduceren cytokinesignalen via de JAK-STAT pathway, die de transcriptie reguleert van verschillende genen die betrokken zijn bij ontstekings-, immuun- en kankeraandoeningen (1)
    • JAK1 lijkt een rol te spelen bij aandoeningen zoals:
      • pruritische dermatitis
      • allergische rhinitis
      • astma
      • inflammatoire darmziekten
    • remming van JAK1- en JAK2-moleculen met JAK1- en JAK2-remmende activiteit hebben ook therapeutische voordelen opgeleverd bij de behandeling van:
      • reumatoïde artritis
      • psoriasis
      • pruritis
    • remming van JAK3 verschillende JAK3 selectieve remmers zijn geëvalueerd op hun werkzaamheid bij de behandeling van reumatoïde artritis
    • TYK2 selectieve remmers kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van auto-immuunziekten

JAK/STAT signalering in de pathogenese van myeloproliferatieve neoplasma's (MPN's)

Een centrale rol voor JAK/STAT signalering in de pathogenese van de myeloproliferatieve neoplasmen (MPN's) werd ontdekt door de identificatie van de somatisch verworven JAK2V617F mutatie in meer dan 95% van de patiënten met polycythemia vera (PV) en meer dan 50% van de patiënten met essentiële trombocytose en primaire myelofibrose (2,3,4).

• JAK2 V617F-mutatie is een verworven, somatische mutatie die aanwezig is in de meerderheid van patiënten met myeloproliferatieve kanker
• de JAK2 V617F-mutatie kan ook voorkomen bij personen zonder duidelijke tekenen van myeloproliferatieve kanker
• geactiveerde JAK2-signalering door JAK2-, CALR- en MPL-mutaties is een aandachtspunt geworden voor de ontwikkeling van gerichte therapieën voor patiënten met MPN (3)
• JAK2-remmers vormen nu een standaard van klinische zorg voor bepaalde vormen van MPN en bieden belangrijke voordelen voor MPN-patiënten.

Referentie:

• Nielsen C, Birgens HS, Nordestgaard BG, Kjaer L, Bojesen SE. De somatische JAK2 V617F-mutatie, mortaliteit en kankerrisico in de algemene bevolking. Haematologica. 2011 Mar;96(3):450-3.
• Bader MS, Meyer SC. JAK2 in Myeloproliferative Neoplasms: Still a Protagonist. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Jan 28;15(2):160. doi: 10.3390/ph15020160. PMID: 35215273; PMCID: PMC8874480.
• Schieber M, Crispino JD, Stein B. Myelofibrose in 2019: verder dan JAK2-remming. Blood Cancer J. 2019 Sep 11;9(9):74. doi: 10.1038/s41408-019-0236-2. PMID: 31511492; PMCID: PMC6739355.
• Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. Een uitgebreid overzicht van wereldwijd goedgekeurde JAK-remmers. Pharmaceutics. 2022 mei 6;14(5):1001