Janus-kinasen (JAK’s)

Janus-kinasen (JAK’s) vormen een familie van intracellulaire, niet-receptorgebonden tyrosinekinasen

• is een familie van cytoplasmatische niet-receptor-tyrosinekinasen die vier leden omvat, namelijk JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2
  • zijn gekoppeld aan hun overeenkomstige receptoren op het celoppervlak en zetten signalen van cytokines om, evenals die van sommige hormonen, zoals groeihormoon en prolactine
  • JAK’s geven cytokinesignalen door via de JAK-STAT-route, die de transcriptie reguleert van verschillende genen die betrokken zijn bij ontstekingen, immuunreacties en kankeraandoeningen (1)
    • JAK1 lijkt een rol te spelen bij aandoeningen zoals:
      • jeukende dermatitis
      • allergische rhinitis
      • astma
      • inflammatoire darmziekten
    • remming van JAK1- en JAK2-moleculen met JAK1- en JAK2-remmende werking heeft ook therapeutische voordelen opgeleverd bij de behandeling van:
      • reumatoïde artritis
      • psoriasis
      • jeuk
    • remming van JAK3: verschillende selectieve JAK3-remmers zijn geëvalueerd op hun werkzaamheid bij de behandeling van reumatoïde artritis
    • Selectieve TYK2-remmers kunnen eveneens nuttig zijn bij de behandeling van auto-immuunziekten

JAK/STAT-signalering in de pathogenese van myeloproliferatieve neoplasmata (MPN’s)

Een centrale rol voor JAK/STAT-signalering in de pathogenese van myeloproliferatieve neoplasmata (MPN’s) werd ontdekt door de identificatie van de somatisch verworven JAK2V617F-mutatie bij meer dan 95% van de patiënten met polycythemia vera (PV) en bij meer dan 50% van de patiënten met essentiële trombocytose en primaire myelofibrose (2,3,4)

• De JAK2 V617F-mutatie is een verworven, somatische mutatie die bij de meerderheid van de patiënten met myeloproliferatieve kanker voorkomt
• De JAK2 V617F-mutatie kan ook veel voorkomen bij personen zonder duidelijke tekenen van myeloproliferatieve kanker
• Geactiveerde JAK2-signalering door JAK2-, CALR- en MPL-mutaties is een speerpunt geworden bij de ontwikkeling van gerichte therapieën voor patiënten met MPN (3)
• JAK2-remmers vormen nu de standaardbehandeling voor bepaalde vormen van MPN en bieden belangrijke voordelen voor MPN-patiënten

Referenties:

1. Nielsen C, Birgens HS, Nordestgaard BG, Kjaer L, Bojesen SE. De somatische JAK2 V617F-mutatie, mortaliteit en kankerrisico in de algemene bevolking. Haematologica. maart 2011;96(3):450-3.
2. Bader MS, Meyer SC. JAK2 bij myeloproliferatieve neoplasmata: nog steeds een hoofdrolspeler. Pharmaceuticals (Basel). 28 januari 2022;15(2):160. doi: 10.3390/ph15020160. PMID: 35215273; PMCID: PMC8874480.
3. Schieber M, Crispino JD, Stein B. Myelofibrose in 2019: verder kijken dan JAK2-remming. Blood Cancer J. 11 sep. 2019;9(9):74. doi: 10.1038/s41408-019-0236-2. PMID: 31511492; PMCID: PMC6739355.
4. Shawky AM, Almalki FA, Abdalla AN, Abdelazeem AH, Gouda AM. Een uitgebreid overzicht van wereldwijd goedgekeurde JAK-remmers. Pharmaceutics. 6 mei 2022;14(5):1001.