Alagille syndroom (AGS)

Alagille syndroom (AGS)

• AGS
  • autosomaal dominante aandoening voor het eerst beschreven in 1969 door Alagille et al.
  • prevalentie van 1 op 70.000 tot 100.000 pasgeborenen met variabele expressie en geen seksevoorkeur
  • AGS wordt gekenmerkt door intrahepatische galwegvernauwing met cholestase en is ook bekend als paucity of interlobular ducts (PBID), intrahepatische galatresie, intrahepatische galhypoplasie en arteriohepatische dysplasie.
• De criteria omvatten histologische galwegpauciteit op leverbiopsie in combinatie met 3 van de 5 belangrijkste klinische kenmerken (1):
  • (1) chronische cholestase
  • (2) aangeboren hartziekte
  • (3) skeletafwijking
  • (4) oculair posterieur embryotoxon
  • (5) karakteristiek gezicht
  • Genafwijking geassocieerd met AGS gelokaliseerd in het menselijke Jag1-gen op de korte arm van chromosoom 20 (20p12) (2)
• Klinische kenmerken
  • karakteristieke gelaatstrekken van AGS zijn mogelijk niet duidelijk in de eerste levensmaanden
    • AGS gelaatstrekken - breed voorhoofd, diepliggende ogen, licht hypertelorisme, rechte neus, kleine spitse kin
    • kenmerkende cardiovasculaire afwijking is matige ventrikelhypertrofie met hypoplasie of stenose van de longslagader - tetralogie van Fallot kan ook voorkomen
    • failure to thrive kan voorkomen
    • cholestase komt meestal voor tijdens de eerste 2 levensjaren en kan ernstig genoeg zijn om bleke ontlasting, donkere urine en malabsorptie te veroorzaken
    • embryotoxon posterior, zoals vermeld in de klinische criteria, is de meest voorkomende oftalmogologische bevinding
      • een abnormale prominentie van Schwalbe's lijnen in de voorste oogkamer
    • skeletafwijking
      • klassieke skeletafwijking is een "vlindervleugel" wervel
        • als gevolg van mislukte fusie van de voorste boog
    • andere mogelijke minder belangrijke klinische kenmerken van AGS zijn nieraandoeningen, endocrinopathieën, leerstoornissen, vaatafwijkingen, hoge stem en dermatologische manifestaties.
      • cutane bevindingen kunnen een belangrijk hulpmiddel zijn bij de klinische verdenking op AGS
        • omvatten xanthomen - meest voorkomende locatie is op het strekvlak van de vingers
          • xanthomen worden geassocieerd met langdurige en ernstige cholestase
            • verschijnen geleidelijk vanaf de leeftijd van 4 jaar en nemen af na de leeftijd van 10 jaar, samen met verlaagde cholesterolwaarden door verminderde cholestase
          • supernumeraire digitale flexieplooien, die bij sommige patiënten kunnen worden waargenomen
            • bijna altijd gelokaliseerd op de middelste vingerkootjes en kan aanwezig zijn op één of meerdere vingers
          • er zijn ook larynxanthomen gemeld - de etiologie van deze xanthomen is vermoedelijk vergelijkbaar met de oorzaak van cutane xanthomen, namelijk hypercholesterolemie (3)
            • er kan ook sprake zijn van genetische aanleg die de locatie van xanthomen bepaalt
          • minder vaak voorkomende dermatologische bevindingen zijn lymfoedeem van de extremiteiten en palmair erytheem
          • excoriaties en lichenificatie kunnen worden waargenomen die het gevolg zijn van intense pruritus
• Onderzoeken
  • suggestief voor cholestase - verhoogde gehaltes van geconjugeerde (directe) bilirubine, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase en aspartaat aminotransferase
  • hypercholesterolaemie en hypertriglyceridemie
  • leverbiopsie kan worden uitgevoerd om de diagnose te bevestigen
• Behandeling
  • afhankelijk van de ernst
    • kan bestaan uit voedingsondersteuning, vetarm dieet, antihistaminica, ursodeoxycholzuur, hartchirurgie
    • levertransplantatie kan geïndiceerd zijn in ernstige gevallen
    • succesvolle behandeling van AGS-geassocieerde xanthomen kan plaatsvinden na een paar weken ursodeoxycholzuur
• Prognose
  • hangt af van de ernst
  • in een rapport van 92 gevallen met AGS was de voorspelde kans op het bereiken van de leeftijd van 20 jaar 75% voor alle patiënten (4)
  • zonder levertransplantatie is er 50% kans op overleving op lange termijn
  • neonatale cholestastische geelzucht is geassocieerd met een slechtere overleving bij patiënten zonder transplantatie

Referentie:

• (1) Alagille D et al. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur.J Pediatr 1975;86: 63-71.
• (2) Oda T et al. Identification and cloning of the human homolog (JAG1) of the rat Jagged1 gene from the Alagille syndrome critical region at 20p12, Genomics 1997;43: 376-379.
• (3) Tomeh C, Sulman CG. Laryngeale xanthomen bij alagille syndroom: Een nieuwe lichamelijke bevinding? Internationaal Tijdschrift voor Pediatrische Otorhinolaryngologie Extra 2007; 2 (2): 88-91
• (4) Hoffenberg EJ et al. Outcome of syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome) with onset of cholestasis in infancy. J Pediatr 1995;27:20-224