Het Alagille-syndroom (AGS)

Het Alagille-syndroom (AGS) (1,2,3)

• AGS
  • autosomaal dominante aandoening, voor het eerst beschreven in 1969 door Alagille et al.
  • prevalentie van 1 op 70.000 tot 100.000 pasgeborenen, met variabele uitingsvormen en zonder geslachtsvoorkeur
  • AGS wordt gekenmerkt door een tekort aan intrahepatische galwegen met cholestase en staat ook bekend als tekort aan interlobulaire kanalen (PBID), intrahepatische galatresie, intrahepatische galhypoplasie en arterio-hepatische dysplasie
  • criteria omvatten histologische galwegschaarste bij leverbiopsie in combinatie met 3 van de 5 belangrijkste klinische kenmerken:
• chronische cholestase
• aangeboren hartafwijking
• skeletafwijking
• oculair posterior embryotoxon
• kenmerkende gelaatstrekken
  • het met AGS geassocieerde gendefect is gelokaliseerd in het menselijke Jag1-gen op de korte arm van chromosoom 20 (20p12)
• Klinische kenmerken
  • het kenmerkende uiterlijk van AGS is mogelijk niet duidelijk zichtbaar in de eerste maanden van het leven
    • AGS-gezichtsuitdrukking – breed voorhoofd, diepliggende ogen, lichte hypertelorisme, rechte neus, kleine puntige kin
    • Een opvallende cardiovasculaire afwijking is matige ventriculaire hypertrofie met hypoplasie of stenose van de longslagader – tetralogie van Fallot kan ook voorkomen
    • groeiachterstand kan optreden
    • Cholestase treedt doorgaans op tijdens de eerste twee levensjaren en kan ernstig genoeg zijn om bleke ontlasting, donkere urine en malabsorptie te veroorzaken
    • Het in de klinische criteria genoemde posterieure embryotoxon is de meest voorkomende oftalmologische bevinding
      • een abnormale uitstulping van de Schwalbe-lijnen in de voorste oogkamer
    • skeletafwijking
      • Een klassieke skeletafwijking is een 'vlindervleugel'-wervel
        • als gevolg van het uitblijven van de fusie van de voorste boog
    • andere mogelijke, minder opvallende klinische kenmerken van AGS zijn onder meer nierziekte, endocriene aandoeningen, leermoeilijkheden, vasculaire afwijkingen, een hoge stem en dermatologische verschijnselen
      • huidbevindingen kunnen een belangrijk hulpmiddel zijn bij het klinisch vermoeden van AGS
        • Hieronder vallen xanthomen – de meest voorkomende locatie is op het strekvlak van de vingers
          • Xanthomen worden in verband gebracht met langdurige en ernstige cholestase
            • verschijnen geleidelijk vanaf de leeftijd van 4 jaar en nemen af na de leeftijd van 10 jaar, samen met een daling van het cholesterolgehalte als gevolg van verminderde cholestase
          • extra vouwlijnen aan de vingerbuigzijde, die bij sommige patiënten kunnen worden waargenomen
            • bevinden zich bijna altijd op de middelste vingerkootjes en kunnen op één of meerdere vingers voorkomen
          • er zijn ook xanthomen in het strottenhoofd gemeld – de etiologie van deze xanthomen kan vermoedelijk worden vergeleken met de oorzaak van cutane xanthomen, namelijk hypercholesterolemie
            • er kan ook sprake zijn van een genetische aanleg die de locatie van de xanthomen bepaalt
          • minder vaak voorkomende dermatologische bevindingen zijn onder meer lymfoedeem van de ledematen en palmair erytheem
          • er kunnen excoriaties en lichenificatie worden waargenomen die het gevolg zijn van intense jeuk
• Onderzoeken
  • die wijzen op cholestase – verhoogde waarden van geconjugeerd (direct) bilirubine, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase en aspartaataminotransferase
  • hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie
  • Er kan een leverbiopsie worden uitgevoerd om de diagnose te bevestigen
• Behandeling
  • is afhankelijk van de ernst
    • kan bestaan uit voedingsondersteuning, een vetarm dieet, antihistaminica, ursodeoxycholzuur en hartchirurgie
    • In ernstige gevallen kan een levertransplantatie aangewezen zijn
    • succesvolle behandeling van AGS-geassocieerde xanthomen kan al na enkele weken met ursodeoxycholzuur optreden
• Prognose
  • hangt af van de ernst
  • zonder levertransplantatie is er een kans van 50% op overleving op de lange termijn
  • De resultaten van de GALA-studie rapporteerden een overleving van de eigen lever van 54% na 10 jaar en 40% na 18 jaar, waarbij een totaal bilirubinegehalte van minder dan 5 mg/dL na 6 tot 12 maanden geassocieerd was met betere resultaten op de lange termijn (4)

Referentie

1. Alagille D et al. Hepatische ductulaire hypoplasie geassocieerd met karakteristieke gelaatstrekken, wervelafwijkingen, vertraagde lichamelijke, mentale en seksuele ontwikkeling, en een hartruis. J Pediatr 1975;86: 63–71.
2. Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Het Alagille-syndroom: een gericht overzicht van klinische kenmerken, genetica en behandeling. Semin Liver Dis. november 2021;41(4):525-537.
3. Turnpenny PD, Ellard S. Het Alagille-syndroom: pathogenese, diagnose en behandeling. Eur J Hum Genet. maart 2012;20(3):251-7
4. Vandriel SM et al. Global ALagille Alliance (GALA) Study Group. Natuurlijk beloop van leverziekte in een groot internationaal cohort van kinderen met het Alagille-syndroom: resultaten van de GALA-studie. Hepatology. 1 februari 2023;77(2):512-529.