Aspirine voor PI3K-veranderde gelokaliseerde dikkedarmkanker

PI3K en colorectale kanker

• PI3K's behoren tot een familie van plasmamembraan-geassocieerde lipidekinases die de 3′-hydroxylgroep van fosfatidylinositol en fosfoinositide kunnen fosforyleren (1):
  • zijn onderverdeeld in drie klassen, I, II en III, op basis van hun structuren en functies
  • klasse IA PI3K's, die worden geactiveerd door receptortyrosinekinasen (RTK's), G eiwitgekoppelde receptoren (GPCR's) en bepaalde oncoproteïnen zoals het kleine G-eiwit rattensarcoomvirus (RAS), en klasse IB PI3K's, die uitsluitend worden gereguleerd door GPCR's.
  • klasse I PI3K's zijn het best gekarakteriseerd en over het algemeen gekoppeld aan extracellulaire prikkels
  • klasse 1A PI3K's zijn onderverdeeld in drie subklassen (α, β en δ) en klasse 1B wordt aangeduid als γ
    • PI3Kα en PI3Kβ komen alom tot expressie en PI3Kδ en PI3Kγ worden voornamelijk gevonden in leukocyten en bloedvaten.
  • van klasse IA PI3K's is bekend dat ze betrokken zijn bij kanker bij de mens
  • afwijkende PI3K/Akt/mTOR signaleringsroute is een belangrijk resistentiemechanisme tegen behandeling van colorectale kanker

Uit observationele onderzoeken blijkt dat aspirine de ziektevrije overleving na de diagnose dikkedarmkanker kan verbeteren, met name bij patiënten met tumoren met somatische PIK3CA mutaties (2).

Een onderzoek onderzocht het gebruik van aspirine bij patiënten met dikkedarmkanker met vooraf gespecificeerde PIK3CA hotspotmutaties in exon 9 of 20 (groep A wijzigingen) en patiënten met andere somatische varianten in PIK3CA met een matige of grote impact (2). PIK3CA, PIK3R1of PTEN (groep B-veranderingen) (2):

• een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met patiënten met stadium I, II of III rectumkanker of stadium II of III colonkanker met somatische veranderingen in PI3K pathway-genen
• de patiënten werden in een 1:1-verhouding toegewezen om gedurende 3 jaar eenmaal daags 160 mg aspirine of een overeenkomende placebo te krijgen
• primair eindpunt was terugkeer van dikkedarmkanker
• wijzigingen in PI3K pathway genen werden gedetecteerd in 1103 van 2980 patiënten (37,0%) met volledige genoomgegevens
  • van 515 patiënten met wijzigingen in groep A en 588 patiënten met wijzigingen in groep B werden er respectievelijk 314 en 312 toegewezen aan aspirine of placebo
  • de geschatte 3-jaars cumulatieve incidentie van recidief was 7,7% met aspirine en 14,1% met placebo (hazard ratio 0,49) bij patiënten met groep A-veranderingen en respectievelijk 7,7% en 16,8% (hazard ratio 0,42) bij patiënten met groep B-veranderingen
  • de geschatte ziektevrije overleving over 3 jaar was 88,5% met aspirine en 81,4% met placebo bij patiënten met wijzigingen in groep A en respectievelijk 89,1% en 78,7% bij patiënten met wijzigingen in groep B
• De auteurs van het onderzoek concludeerden dat
  • aspirine leidde tot een significant lagere incidentie van terugkeer van colorectale kanker dan placebo bij patiënten met PIK3CA hotspotmutaties in exon 9 of 20 en leek een vergelijkbaar voordeel te hebben bij patiënten met andere somatische wijzigingen in de PI3K-routegenen.

Referentie:

1. Leiphrakpam PD, Are C. PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway as a Target for Colorectal Cancer Treatment. Int J Mol Sci. 2024 Mar 9;25(6):3178.
2. Martling A et al. Low-Dose Aspirin for PI3K-Altered Localized Colorectal Cancer. N Engl J Med 2025;393:1051-1064.