gelijktijdig gebruik van H1-antihistaminica en EGFR-TKI’s bij NSCLC

Gelijktijdig gebruik van H1-antihistaminica en EGFR-TKI’s bij NSCLC

Overzicht

Doelgroep:

• patiënten met gevorderde (stadium III/IV) niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die worden behandeld met een epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI) (bijv. gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib)

Kernvraag:

• verbetert het gelijktijdig voorschrijven van H1-antihistaminica (H1AH's) de tijd tot het falen van de behandeling (TTF) en vermindert het de sterfte door alle oorzaken bij patiënten die met EGFR-TKI's worden behandeld?

Belangrijkste bevindingen

Verminderde kans op behandelingsfalen:

• gelijktijdige voorschriften van H1AH's ( dagen) gingen onafhankelijk gepaard met een significant lager risico op behandelingsfalen in vergelijking met het niet-gebruik van H1AH's (aHR 0,61; 95% BI 0,53–0,71)
• de gemiddelde TTF werd verlengd tot 2,09 jaar tegenover 1,25 jaar

Lagere mortaliteit:

• gelijktijdig gebruik van H1AH ging gepaard met een afname van 64% in sterfte door alle oorzaken (aHR 0,36; 95% BI 0,30–0,44)

Duur-afhankelijk effect:

• langere voorschrijfduur leidde tot een groter klinisch voordeel
• blootstellingsduur in dagen: TTF aHR 0,58; sterfte aHR 0,35
• blootstellingsduur: TTF aHR 0,58; sterfte aHR 0,33

Effect in het eerste jaar:

• het voordeel was het grootst in het eerste jaar (NNT = 3,85 om één mislukte behandeling te voorkomen)

Hoogtepunten subgroepen en gevoeligheidsanalyse

Consistentie:

• de voordelen hielden aan in alle leeftijdsgroepen (het meest uitgesproken bij patiënten van [leeftijd]), rookstatus, BMI-categorieën en ziektestadia (stadium III/IV)

EGFR-mutatiestatus:

• gunstige uitkomsten waren consistent bij patiënten met een positieve EGFR-mutatie, waaronder mutaties in exon 19 (aHR 0,60), exon 20 (aHR 0,51) en exon 21 (aHR 0,65)

TKI-subtypes:

• er werden voordelen waargenomen bij zowel de eerste als de tweede generatie EGFR-TKI’s, waarbij het sterkste effect werd waargenomen bij afatinib (aHR 0,46)

Voorgestelde mechanismen

1. Omzeiling van de signaalblokkade:

• blokkade van de histamine-H1-receptor (gecodeerd door HRH1) remt de door proteïnekinase C gemedieerde activering van de MAPK- en PI3K/AKT-routes, waardoor tumorproliferatie en angiogenese worden onderdrukt

1. Inactivering van STAT3:

• kationische amfifiele antihistaminica verhogen de lysosomale pH, wat leidt tot verzuring van het cytosol en inactivering van STAT3 (een belangrijke oorzaak van TKI-resistentie)

1. Tumormicro-omgeving:

• H1AH's verminderen de M2-achtige polarisatie van macrofagen en de opregulatie van immuuncheckpoints, waardoor de antitumorale T-celactiviteit wordt hersteld

1. Adhesië en toxiciteit:

• vermindert door geneesmiddelen veroorzaakte allergische/overgevoeligheidsreacties en huidtoxiciteit die gepaard gaan met EGFR-TKI’s, waardoor de therapietrouw van de patiënt wordt verbeterd

Praktische conclusies voor de klinische praktijk

Mogelijk hergebruik van geneesmiddelen:

• H1AH's zijn goedkope, algemeen verkrijgbare en veilige middelen die kunnen dienen als een eenvoudige aanvullende strategie om TKI-resistentie uit te stellen

Let op:

• deze observationele RWE-bevindingen zijn hypothesevormend
• er zijn prospectieve klinische studies nodig voordat routinematig voorschrijven uitsluitend voor oncologisch voordeel algemeen kan worden aanbevolen

Referentie:

• Nguyen VT, Le NH, Phan NQ, et al. De mogelijke invloed van H1-antihistaminica op klinische uitkomsten bij NSCLC-patiënten die worden behandeld met EGFR-TKI’s. Br J Clin Pharmacol. 2026; 1-13.