Metabolomische biomarkers in bloedmonsters om kanker te identificeren (kanker)

Metabolomics is gericht op de uitgebreide identificatie van kwalitatief en/of kwantitatief detecteerbare endogene metabolieten in biologische systemen (1,2).

• is de studie van het volledige biochemische fenotype van een cel, weefsel of heel organisme, voornamelijk met behulp van analytische platforms zoals:
  • kernspinresonantiespectroscopie (NMR),
  • vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (LC-MS) en
  • gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS).
    
    
• metabolomics onderzoekt biologische systemen omdat het een onbevooroordeelde, gegevensgestuurde aanpak is die uiteindelijk kan leiden tot hypotheses die nieuwe biologische kennis opleveren (2)
  
  
• De term "metabolomics", waarmee de toestand van het metabolisme van een organisme wordt beschreven, werd voor het eerst bedacht door een van de pioniers, Jeremy Nicholson, leerstoel Biologische Chemie aan het Imperial College in Londen. Verenigd Koninkrijk
  • hield zich bezig met het meten van metabolieten in één monster en kan afkomstig zijn van slechts één celtype
    
    
• biofluïd metabolomics is een conceptueel eenvoudige en goedkope techniek die berust op de gelijktijdige bepaling van de niveaus van kleine molecuulbestanddelen in een biologisch monster, die worden geanalyseerd om ziektespecifieke patronen vast te stellen (3)
  • metabolomische profielen worden geproduceerd door een analysetechniek zoals nuclearmagnetische resonantie (NMR) spectroscopie of massaspectrometrie
  • is aangetoond dat verschillende soorten kanker kunnen worden geïdentificeerd met NMR-metabolomics, waaronder long-, colorectale, pancreas-, lever-, borst- en blaaskanker.

Larkin et al stelden zich de hypothese dat biomarkers in het bloedmetaboloom kankers kunnen identificeren binnen een gemengde populatie van patiënten die doorverwezen worden vanuit de eerstelijnsgezondheidszorg met aspecifieke symptomen, de zogenaamde "laag-risico, maar geen-risico" patiëntengroep, en dat ze onderscheid kunnen maken tussen patiënten met en zonder metastatische ziekte.

Opzet studie:

• patiënten (n = 304 bestaande uit modellering, n = 192, en test, n =92) werden van 2017 tot 2018 gerekruteerd uit het Oxfordshire Suspected CANcer (SCAN) pathway, een multidisciplinair diagnostisch centrum (MDC) verwijspad voor patiënten met aspecifieke tekenen en symptomen.
  • bloed werd verzameld en geanalyseerd met NMR metabolomics
  • orthogonale partiële kleinste kwadraten discriminerende analyse (OPLS-DA) modellen scheidden patiënten op basis van diagnoses ontvangen van de MDC beoordeling, binnen 62 dagen na de eerste afspraak.

Studieresultaten:

• de area under the receiver operator characteristic (ROC) curve voor het identificeren van patiënten met vaste tumoren in de onafhankelijke testset was 0,83 [95% betrouwbaarheidsinterval (CI): 0,72-0,95].
  • maximale gevoeligheid en specificiteit waren respectievelijk 94% (95% CI: 73-99) en 82% (95% CI: 75-87)
  • identificeerde patiënten met uitgezaaide ziekte in het cohort van patiënten met kanker met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 94% en 88%.

De auteurs van de studie concludeerden dat:

• voor een gemengde groep patiënten die vanuit de eerstelijnsgezondheidszorg worden doorverwezen met aspecifieke tekenen en symptomen, NMR-gebaseerde metabolomics hun diagnose kan ondersteunen en zowel degenen met maligniteiten als degenen met en zonder metastatische ziekte kan onderscheiden
  • gevoelig, specifiek en goedkoop is, waarbij niets meer nodig is dan een bloedmonster in de kliniek en een goedkope NMR-analyse, en patiënten met vaste tumoren kan identificeren wanneer ze met aspecifieke symptomen worden doorverwezen.

Vergelijking van NMR-gebaseerde metabolomics met analyse van circulerend tumor DNA (ctDNA) (3)

• een alternatieve technologie is de analyse van circulerend tumor-DNA (ctDNA), die berust op de sequentiebepaling van DNA dat van tumoren in de bloedstroom terechtkomt
  • de overvloed aan bepaalde tumorgeassocieerde mutaties in het geïsoleerde DNA geeft een indicatie van de tumorbelasting.
  • dankzij de genetische benadering heeft ctDNA-analyse een groot potentieel voor het onderscheiden van tumorsubtypen en voor het volgen van tumorevolutie
  • voor de initiële detectie van tumoren is de zaak minder duidelijk, aangezien ctDNA alleen door tumorcellen wordt vrijgegeven (3)
    • Er is dus geen indirecte versterking van het signaal zoals bij metabolomics.
      • in plaats daarvan moet ctDNA-analyse de minieme sporen DNA detecteren die rechtstreeks door tumorcellen worden vrijgegeven, wat intrinsieke beperkingen heeft wat betreft gevoeligheid
  • een tweede factor is dat alle mutaties a priori bekend moeten zijn, wat betekent dat sommige mutaties gemist kunnen worden, zelfs als ze door tumorcellen worden vrijgegeven (3)

Referentie:

• Evans ED, Duvallet C, Chu ND, et al. Predicting human health from biofluid-based metabolomics using machine learning. Sci Rep. 2020;10(1):17635. Gepubliceerd 2020 okt 19. doi:10.1038/s41598-020-74823-1
• Hunter P, Reading the metabolic fine print. De toepassing van metabolomics op diagnostiek, geneesmiddelenonderzoek en voeding kan een integraal onderdeel zijn van verbeterde gezondheid en gepersonaliseerde geneeskunde. EMBO Rep, 2009. 10: p. 20-23.
• Larkin JR et al. Metabolomic Biomarkers in Blood Samples Identify Cancers in a Mixed Population of Patients with Nonspecific Symptoms. Clin Cancer Res januari 4 2022 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2855.