GABA und die Physiologie des Schlafs

Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-positive allosterische Modulatoren (PAMs) sind bei Schlaflosigkeit wirksam.

GABA und die Physiologie des Schlafs

• GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter des ZNS
  • Die Förderung des Schlafs wird durch eine Reihe anderer Neurotransmitter reguliert; der wichtigste unter ihnen ist GABA, der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn
  • Die Mehrheit der Gehirnzellen wird durch GABA gehemmt, so dass eine Steigerung seiner Funktion die Erregung reduziert und Schlaf und schließlich Narkose hervorruft
  • Es ist erwiesen, dass die Aktivierung von GABA(A)-Rezeptoren den Schlaf begünstigt.
  • Der GABA-A-Rezeptor wird aktiviert, wenn sich sein Ligand, GABA, an die Ligandenbindungsstelle bindet. GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Wenn GABA an die Ligandenstelle des GABA-A-Rezeptors bindet, öffnet sich der Kanal und lässt Chlorid in die Zelle. Dies führt zu einer Hyperpolarisierung der Zelle und in der Folge zu einer Verringerung des Aktionspotenzials, wodurch die Freisetzung von erregenden Neurotransmittern verhindert wird.
  • Positiv-allosterische Modulatoren wirken, indem sie die Häufigkeit erhöhen, mit der sich der Chlorkanal öffnet, wenn ein Agonist an seine eigene Stelle auf dem GABA-Rezeptor bindet
• Viele Untergruppen von GABA-Neuronen sind im gesamten Gehirn verteilt, aber eine bestimmte Gruppe im Hypothalamus (ventrolateraler präoptischer Nukleus) kann als Schlaf-"Schalter" betrachtet werden
  • GABA-Neuronen "schalten" die Erregungssysteme des Gehirns auf der Ebene der Zellkörper aus und fördern so den Schlaf
  • GABA-Rezeptoren in der Hirnrinde können auch Sedierung und Schlaf fördern, indem sie die Zielneuronen des Erregungssystems hemmen
• Benzodiazepine, so genannte "Z-Drogen" und Barbiturate verstärken alle die Wirkung von GABA am GABAA-Rezeptor (GABA-PAMs)
• Es gibt eine Reihe von Subtypen dieses Rezeptors, die für den Schlaf von Bedeutung sind, nicht nur wegen ihrer unterschiedlichen Lage im Gehirn, sondern auch wegen der Tatsache, dass einige Medikamente gegen Schlaflosigkeit selektiv für einen bestimmten Subtyp sind
  • Der Alpha-1-Subtyp ist in der Hirnrinde stark ausgeprägt und vermittelt wahrscheinlich die sedierenden und hypnotischen Wirkungen vieler Medikamente, die an der Benzodiazepin-Stelle wirken; Zolpidem wirkt bevorzugt auf diesen Subtyp
  • der Alpha-3-Subtyp überwiegt im retikulären Nukleus des Thalamus, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Schlafes spielt
    • wird besonders von Eszopiclone angesprochen
  • Traditionelle Benzodiazepin-Medikamente gegen Schlaflosigkeit wirken auf die Subtypen alpha-1, alpha-2, alpha-3 und alpha-5

Referenz:

• Wilson S et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders: An update. J Psychopharmacol. 2019 Aug;33(8):923-947
• Edwards Z, Pruess CV. GABA Receptor Positive Allosteric Modulators.StatPearls 2020.