Pathogenese

Die Sichelkrankheiten bestehen aus: (1,2)

• heterozygoter Zustand oder Sichelzellenanämie (AS),
• homozygoter Zustand oder Sichelzellkrankheit (SS)
• heterozygoter Mischstatus für Hämoglobin S mit anderen strukturellen Hämoglobinvarianten oder Thalassämien

Polymerisiertes HbS bildet stäbchenförmige Strukturen mit einem Durchmesser von etwa 11,6 nm.

• Es lagert sich mit anderen polymerisierten HbS zu einem Bündel zusammen, was zu einer Verzerrung der Erythrozyten führt und das charakteristische sichelförmige Aussehen erzeugt.
• Die Polymerisation ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie der intra-erythrozytären HbS-Konzentration, dem Grad der Hämoglobin-Desoxygenierung, dem pH-Wert und der intrazellulären Konzentration von HbF.

Man geht davon aus, dass normale Hämoglobinmoleküle dazu neigen, ähnliche Anordnungen zu bilden, und dass die Beta-6-Valin-Substitution diese Molekülstapel stabilisiert.

Diese deformierten, sichelförmigen Erythrozyten führen zu zwei wesentlichen pathologischen Prozessen:

• Hämolyse -
  • führt zu Anämie aufgrund der verringerten mittleren Lebensdauer der Erythrozyten und zu einem funktionellen Mangel an Stickstoffmonoxid, der eine Schädigung der Gefäßendothelien verursacht
• Gefäßverstopfung
  • durch Adhäsion von HbS-haltigen Zellen und weißen Zellen am Endothel des mikrovaskulären Kreislaufs
  • führt zu akuter und chronischer Ischämie, akuten Schmerzen und Organschäden

Bei einem HbS-Anteil von weniger als 40 % tritt die Sichelzellbildung nur unter schweren Hypoxiebedingungen auf.

Referenz

1. Bain BJ, Daniel Y, Henthorn J, et al. Significant haemoglobinopathies: a guideline for screening and diagnosis: a British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2023 Jun;201(6):1047-65.
2. DeBaun MR, Jordan LC, King AA, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for sickle cell disease: prevention, diagnosis, and treatment of cerebrovascular disease in children and adults. Blood Adv. 2020 Apr 28;4(8):1554-88.